【摘要】：第一部分:基于基因表達(dá)譜的間變腦膠質(zhì)瘤分子分型背景:既往在研究全級別腦膠質(zhì)瘤(WHO II-IV級)或原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO IV級)分子分型方面,全基因組表達(dá)譜分析顯示出了良好的穩(wěn)定性與有效性,可用于揭示腦膠質(zhì)瘤不同的細(xì)胞起源、預(yù)后差異及治療敏感性差異。但是在間變性腦膠質(zhì)瘤(WHO III級)分子分型方面,該方法尚未得到有效運(yùn)用。方法:為了獲得間變性腦膠質(zhì)瘤的客觀、可行的分子分型方案,我們在公共數(shù)據(jù)庫中下載了三組相互獨(dú)立的間變腦膠質(zhì)瘤基因表達(dá)譜。通過聯(lián)合應(yīng)用單因素cox回歸、線性結(jié)合危險(xiǎn)評分及受試者工作特征曲線(ROC曲線),我們構(gòu)建了具有最佳預(yù)后區(qū)分效果的基因標(biāo)簽。為了進(jìn)一步解釋不同分型預(yù)后差異的分子機(jī)制,我們繼續(xù)應(yīng)用了基因本體分析(Gene Ontology,GO),基因組變異分析(GSVA)及基因組富集分析(GSEA),用以揭示該分型相關(guān)的生物學(xué)功能。結(jié)果:本研究共收集到各平臺的間變腦膠質(zhì)瘤基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)444例(CGGA數(shù)據(jù)庫34例,GSE16011數(shù)據(jù)庫80例,REMBRANDT數(shù)據(jù)庫67例,TCGA數(shù)據(jù)庫263例),通過上述分型標(biāo)志物篩選方案,我們最終獲得了基于三個基因的間變性腦膠質(zhì)瘤分子分型方案。該方案可將間變性腦膠質(zhì)瘤分為高危組和低危組,兩組患者預(yù)后具有明顯差異。從預(yù)后及分子遺傳學(xué)特征上看,低危組患者與WHO II級患者類似,高危組患者與WHO IV級患者類似。高危組患者,其腫瘤更具侵襲性,遺傳背景更復(fù)雜。結(jié)論:基于三個基因的分型方案可很好的區(qū)分患者臨床預(yù)后。該高、低危患者與WHO IV級、II級患者具有一定一致性,提示需要給予不同的治療方案。第二部分:磷酸化組蛋白H3在腦膠質(zhì)瘤中的生物學(xué)意義背景:世界衛(wèi)生組織(WHO)依照形態(tài)學(xué)特征,將腦膠質(zhì)瘤分為不同的病理級別。但是,即使處于同一級別的腫瘤,其惡性度仍有較大差異。這提示我們要尋找更客觀有效的指標(biāo),準(zhǔn)確的判斷腫瘤的惡性程度及生物學(xué)特征。磷酸化組蛋白H3(p HH3)是在多種體部腫瘤中廣泛報(bào)道的生物標(biāo)志物,在腫瘤細(xì)胞分裂期具有特征性表達(dá)。方法:為研究p HH3在腦膠質(zhì)瘤中的預(yù)后價(jià)值及生物學(xué)功能,我們首先通過免疫組化方式,研究了61例間變腦膠質(zhì)瘤中p HH3的表達(dá)趨勢及預(yù)后意義。繼而我們通過325例中國人群腦膠質(zhì)瘤m RNA測序數(shù)據(jù)、169例美國TCGA中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本m RNA測序數(shù)據(jù)、305例中國人群腦膠質(zhì)瘤m RNA芯片數(shù)據(jù)及603例美國TCGA中膠質(zhì)母細(xì)胞瘤m RNA芯片數(shù)據(jù),研究了p HH3及其相關(guān)基因在腦膠質(zhì)瘤中的預(yù)后價(jià)值及生物學(xué)意義。最后,我們結(jié)合多因素cox回歸及基因組富集分析(GSEA)等方法,進(jìn)一步確證了上述研究結(jié)果。結(jié)果:p HH3蛋白表達(dá)水平、m RNA表達(dá)水平及p HH3相關(guān)基因在多個數(shù)據(jù)集中都被證實(shí)可預(yù)測患者預(yù)后。其表達(dá)水平較高者,預(yù)后較差。另外,在GSEA結(jié)果中,我們發(fā)現(xiàn)p HH3不僅與細(xì)胞周期相關(guān),也與腫瘤的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。結(jié)論:p HH3及其相關(guān)基因可將腦膠質(zhì)瘤分為兩種不同的亞型。兩種亞型的腫瘤具有截然不同的臨床預(yù)后與生物學(xué)特征。第三部分:腫瘤細(xì)胞純度在腦膠質(zhì)瘤中的生物學(xué)意義背景:腦膠質(zhì)瘤組織中不僅包含腫瘤細(xì)胞,還包含間質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞。這些非腫瘤細(xì)胞稀釋了腫瘤細(xì)胞的純度,對于構(gòu)成腫瘤生存的微環(huán)境具有重要作用。目前,腫瘤細(xì)胞純度這一指標(biāo)在腦膠質(zhì)瘤中的生物學(xué)意義尚未闡明。方法:我們收集了5個臨床研究隊(duì)列、2249例樣本中的腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞純度。依照5個研究隊(duì)列中研究方法的不同,將RNA測序來源的數(shù)據(jù)(CGGA、TCGA RNA測序數(shù)據(jù))作為發(fā)現(xiàn)組,m RNA芯片來源的數(shù)據(jù)(CGGA、TCGA、REMBRANDT、GSE16011 m RNA芯片數(shù)據(jù))作為驗(yàn)證組。另將CGGA來源的腫瘤樣本通過HE及免疫組化方法驗(yàn)證。結(jié)果:我們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞純度與腦膠質(zhì)瘤主要的臨床及分子病理事件均顯著相關(guān)。低純度的樣本多為高級別腫瘤、生存期較短。將腫瘤純度納入到預(yù)后預(yù)測模型中,可顯著提高預(yù)測的準(zhǔn)確度。在納入腫瘤純度這一指標(biāo)后,目前已知的多個預(yù)后因素其效力明顯降低,進(jìn)一步驗(yàn)證了腫瘤純度的重要生物學(xué)意義。另外,通過聯(lián)合分析樣本相關(guān)基因組學(xué)數(shù)據(jù),我們發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞純度相關(guān)的特征性基因組學(xué)變化,并發(fā)現(xiàn)低純度的腦膠質(zhì)瘤,更多的體現(xiàn)出免疫相關(guān)表型的的增強(qiáng),特別是巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和中性粒細(xì)胞相關(guān)表達(dá)譜的表達(dá)增強(qiáng)。聯(lián)合預(yù)后分析,我們發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞表達(dá)譜的高低與預(yù)后相關(guān)。結(jié)論:腫瘤細(xì)胞純度及腫瘤微環(huán)境中的非腫瘤細(xì)胞的比例與臨床、基因組學(xué)特征等具有顯著相關(guān)性,這對于腦膠質(zhì)瘤精確分型與臨床診療具有重要意義。
[Abstract]:Part I: Molecular typing of anaplastic gliomas based on gene expression profiles: Previous genome-wide expression profiles have shown good stability and effectiveness in the study of molecular typing of full-grade gliomas (WHO II-IV) or primary glioblastomas (WHO IV), and can be used to reveal different cell origins of gliomas. Methods: To obtain an objective and feasible molecular typing scheme for anaplastic gliomas, we downloaded three sets of mutually independent metaplastic gliomas gene tables from a public database. By combining univariate Cox regression, linear combination of risk score and ROC curve, we constructed gene tags with the best prognostic discrimination effect. To further explain the molecular mechanism of prognostic differences among different subtypes, we continued to apply gene ontology analysis (GO), genome. Variation analysis (GSVA) and genome enrichment analysis (GSEA) were used to reveal the biological functions associated with the classification. Results: A total of 444 cases of anaplastic glioma gene expression profiles were collected from different platforms (34 cases in CGGA database, 80 cases in GSE16011 database, 67 cases in REMBRANDT database and 263 cases in TCGA database). Finally, we obtained a three-gene-based molecular typing scheme for anaplastic gliomas. The scheme divides anaplastic gliomas into high-risk group and low-risk group, and the prognosis of the two groups is significantly different. The high-risk group had more aggressive tumors and more complex genetic background. Conclusion: The three-gene typing scheme can well distinguish the clinical prognosis of patients. BACKGROUND OF BIOLOGICAL SIGNIFICANCE IN GLIOMA: The World Health Organization (WHO) classifies gliomas into different pathological grades according to their morphological characteristics. However, even in the same grade of tumors, their malignancy still varies considerably. This suggests that we should look for more objective and effective indicators to accurately judge the malignancy and biology of tumors. Phosphorylated histone H3 (p HH3) is a widely reported biomarker in various somatic tumors and has a characteristic expression in the stage of tumor cell division. Methods: To study the prognostic value and biological function of P HH3 in gliomas, we first studied the expression of P HH3 in 61 cases of anaplastic gliomas by immunohistochemistry. Then we studied P HH3 and its related genes in glia by using 325 Chinese glioma m RNA sequencing data, 169 US TCGA glioblastoma m RNA sequencing data, 305 Chinese glioma m RNA microarray data and 603 US TCGA glioblastoma m RNA microarray data. The prognostic value and biological significance of tumors were further confirmed by multivariate Cox regression and genome enrichment analysis (GSEA). Results: The expression of P HH3 protein, m RNA and P HH3-related genes could predict the prognosis of patients in multiple datasets. In addition, in the GSEA results, we found that P HH3 is not only associated with cell cycle, but also with epithelial-mesenchymal transformation of tumors. Conclusion: PHH3 and its related genes can be divided into two different subtypes of gliomas. The two subtypes of tumors have distinct clinical prognosis and biological characteristics. The biological significance of tumor cell purity in glioma: glioma tissue contains not only tumor cells, but also stromal cells, immune cells and other non-tumor cells. These non-tumor cells dilute the purity of tumor cells and play an important role in the microenvironment of tumor survival. Methods: We collected the purity of glioma cells from 5 clinical cohorts and 2 249 samples. According to the different research methods in the five cohorts, the data from RNA sequencing sources (CGGA, TCGA RNA sequencing data) were used as discovery group and the data from m RNA microarray sources (CGGA, TCGA, REMB). RANDT, GSE16011 m RNA chip data) were used as the validation group. In addition, CGGA-derived tumor samples were validated by HE and immunohistochemical methods. Results: We found that tumor cell purity was significantly correlated with major clinical and molecular pathological events of gliomas. After incorporating the tumor purity index, the effectiveness of many known prognostic factors has been significantly reduced, further validating the important biological significance of tumor purity. In addition, through joint analysis of sample-related genomic data, we found the purity phase of tumor cells. Associated with prognostic analysis, we found that the expression profiles of macrophages, microglia and neutrophils were correlated with the prognosis. Conclusion: The purity of tumor cells and the proportion of non-tumor cells in tumor microenvironment are significantly correlated with clinical and genomic characteristics, which is of great significance for accurate classification and clinical diagnosis of glioma.
【學(xué)位授予單位】：首都醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R739.41

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本文編號：2205180