發(fā)布時(shí)間：2018-08-20 19:20

【摘要】：癌基因c-Myc是常氧條件下調(diào)控糖酵解的主要因子,在腫瘤細(xì)胞中也是如此,而低氧響應(yīng)因子HIF1a通常是低氧條件下調(diào)控糖酵解的主要因子。有不少研究發(fā)現(xiàn),即便是在常氧條件下HIF1a也有著較高的表達(dá)水平。這兩個(gè)瓦博格效應(yīng)的核心調(diào)控因子之間有著怎樣的聯(lián)系,到目前仍然沒(méi)被研究清楚。本研究發(fā)現(xiàn),在常氧條件下,c-Myc通過(guò)調(diào)控一個(gè)長(zhǎng)非編碼RNA IDH1-AS1來(lái)協(xié)同HIF1a調(diào)控瓦博格效應(yīng)。IDH1-AS1能結(jié)合IDH1并提高其酶活,c-Myc通過(guò)轉(zhuǎn)錄抑制IDH1-AS1的表達(dá)來(lái)降低IDH1的活性,從而減少I(mǎi)DH1的催化產(chǎn)物α-KG的含量。α-KG是HIF1a羥基化的底物,減少的α-KG會(huì)削弱HIF1a羥基化從而穩(wěn)定HIF1a,使其表達(dá)水平升高。通過(guò)上面的機(jī)制,在常氧條件下c-Myc能夠增加HIF1a的表達(dá),從而共同調(diào)控瓦博格效應(yīng)。這其中的關(guān)鍵紐帶是IDH1-AS1,通過(guò)敲低和過(guò)表達(dá)實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步表明IDH1-AS1能夠抑制細(xì)胞的增殖和裸鼠成瘤能力,這意味著IDH1-AS1具有潛在的抑癌效應(yīng),可能會(huì)成為一個(gè)有潛力的腫瘤代謝治療因子。在應(yīng)激壓力條件下,著名腫瘤抑制因子p53會(huì)被激活來(lái)抑制細(xì)胞增殖或促進(jìn)細(xì)胞凋亡以阻止細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。近年來(lái)也有越來(lái)越多的研究表明在壓力條件下p53也能發(fā)揮保護(hù)作用而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存。那么p53所調(diào)控的長(zhǎng)片段非編碼RNA是否也參與其中發(fā)揮作用,目前報(bào)道還很少。在本研究中,我們發(fā)現(xiàn)在葡萄糖饑餓的條件下,p53直接轉(zhuǎn)錄上調(diào)長(zhǎng)非編碼RNA-TRINGS(Tp5 3-regulated inhibitor of necrosis under glucose starvation)來(lái)發(fā)揮保護(hù)腫瘤細(xì)胞的作用。該長(zhǎng)非編碼RNA能與STRAP蛋白結(jié)合并抑制其表達(dá),而STRAP能結(jié)合GSK3β并增加其活性,所以TRINGS具有抑制GSK3β活性的作用。減弱的GSK3β活性會(huì)增加NFκB的活性從而促進(jìn)細(xì)胞存活。所以我們的研究建立了 TRINGS-STRAP-GSK3β-NFκB這條通路,TRINS通過(guò)該通路發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在葡萄糖饑餓條件下生存的作用。并且,TRINGS只特異的響應(yīng)葡萄糖饑餓條件,而不響應(yīng)血清饑餓、絲氨酸饑餓和谷氨酰胺饑餓刺激。總結(jié)起來(lái),我們的研究揭示了一條p53誘導(dǎo)上調(diào)的長(zhǎng)非編碼RNA-TRINGS,在葡萄糖饑餓條件下保護(hù)p53野生型的腫瘤細(xì)胞免于壞死的功能。
[Abstract]:The oncogene c-Myc is the main factor regulating glycolysis under normoxic condition, and it is also true in tumor cells, while hypoxia response factor (HIF1a) is usually the main factor regulating glycolysis in hypoxic condition. Many studies have found that HIF1a has a high level of expression even under normoxic conditions. The relationship between these two core regulators of the Wabog effect remains unclear. In this study, it was found that c-Myc could inhibit the activity of IDH1 by regulating a long non-coding RNA IDH1-AS1 in coordination with HIF1a to regulate the Vaboger effect. IDH1-AS1 could bind to IDH1 and increase its enzyme activity, c-Myc, by transcription inhibiting the expression of IDH1-AS1. 偽 -KG is the substrate of HIF1a hydroxylation, and the reduced 偽 -KG will weaken the hydroxylation of HIF1a and stabilize HIF1a and increase its expression level. Through the above mechanism, c-Myc can increase the expression of HIF1a under normoxic conditions, thus regulating the Waborg effect. The key link is IDH1-AS1, which further shows that IDH1-AS1 can inhibit cell proliferation and tumorigenesis through knockdown and overexpression experiments, which means that IDH1-AS1 has a potential anti-cancer effect. May become a potential tumor metabolic therapy factor. Under stress, the famous tumor suppressor p53 is activated to inhibit cell proliferation or promote cell apoptosis to prevent cell malignant transformation. In recent years, more and more studies have shown that p53 can also play a protective role in promoting tumor cell survival under stress. There are few reports on whether long-length RNA regulated by p53 plays a role. In this study, we found that p53 directly up-regulates long noncoding RNA-TRINGS (Tp5 3-regulated inhibitor of necrosis under glucose starvation) to protect tumor cells from glucose starvation. The long noncoding RNA could bind to STRAP protein and inhibit its expression, while STRAP could bind to GSK3 尾 and increase its activity, so TRINGS could inhibit GSK3 尾 activity. Decreased GSK3 尾 activity increased NF 魏 B activity and promoted cell survival. Therefore, we have established the TRINGS-STRAP-GSK3 尾 -NF 魏 B pathway through which TRINS plays a role in promoting the survival of tumor cells under glucose starvation. TRINGS only responded specifically to glucose starvation, but not to serum starvation, serine starvation and glutamine starvation. In conclusion, our study revealed the function of a long non-coding RNA-TRINGS induced by p53 to protect p53 wild-type tumor cells from necrosis under glucose starvation.
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R730.2

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