【摘要】：目的：門靜脈癌栓(PVTT)的肝癌病人預(yù)后較差,可能與其轉(zhuǎn)移相關(guān),但是其具體機制尚未明確。本文目的為了進一步明確有PVTT的肝癌病人的HIF-1α的表達情況,并分析研究其對腫瘤微環(huán)境的影響。材料與方法：回顧性分析了2007至2010年于浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院行肝癌根治性切除的病人,用他們的腫瘤組織做免疫組織化學(xué)(IHC)以及定量RT-PCR檢測(qRT-PCR),檢測其中CCL20,HIF-1α與IDO的表達量,并根據(jù)CCL20的表達情況,分析其與患者生存預(yù)后的關(guān)系。在體外使用低氧培養(yǎng)箱模擬體內(nèi)低氧,分析肝癌細胞系在低氧下的細胞因子的變化。為了進一步分析其低氧后誘導(dǎo)的細胞因子對腫瘤免疫微環(huán)境的影響,我們將單核細胞來源的巨噬細胞與腫瘤細胞系一起共培養(yǎng)。結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)PVTT的病人腫瘤組織中,HIF-1α明顯高表達,同時我們發(fā)現(xiàn)HIF-1α可以顯著促進肝癌細胞的CCL20的分泌,針對這一現(xiàn)象,我們行ChIP試驗證明,在CCL20的基因啟動子位點上,有低氧應(yīng)答元件(Hypoxia response element,HRE)存在。同時我們在病人組織中也發(fā)現(xiàn)CCL20與IDO處于高表達狀態(tài),并且兩者具有明顯的線性關(guān)系,我們在體外實驗證明單核細胞在CCL20的作用下,IDO顯著高表達,分化成為具有免疫抑制作用的單核細胞來源的巨噬細胞,機制上主要是通過Statl磷酸化以及核轉(zhuǎn)位。這群IDO+的巨噬細胞在體外,可以誘導(dǎo)Foxp3+的Treg樣形成。此外我們在GEO數(shù)據(jù)庫里證明,CCL20與IDO在有無血管侵犯的病人體內(nèi)的表達水平不同,并且在只有在有血管侵犯的病人組內(nèi)有明顯的線性相關(guān)。結(jié)論：我們認為可能HIF-1α/CCL20/IDO這條軸線,在肝癌中具有重要作用,其激活能誘導(dǎo)肝癌細胞EMT,并進而導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中免疫抑制的形成,從而導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移加速。我們認為阻斷這條通路,可能可以做為肝癌治療的靶點。
[Abstract]:Objective: the prognosis of HCC patients with portal vein tumor thrombus (PVTT) is poor, which may be related to metastasis, but the mechanism is not clear. Objective to investigate the expression of HIF-1 偽 in hepatocellular carcinoma with PVTT and its effect on tumor microenvironment. Materials and methods: patients undergoing radical hepatectomy in the second affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine from 2007 to 2010 were retrospectively analyzed. Immunohistochemical (IHC) and quantitative RT-PCR (qRT-PCR) were used to detect the expression of CCL20hIF-1 偽 and IDO in their tumor tissues. According to the expression of CCL20, the relationship between the expression of CCL20HIF-1 偽 and the survival and prognosis of the patients was analyzed. Hypoxia incubator was used to simulate hypoxia in vitro to analyze the changes of cytokines in hepatoma cell lines under hypoxia. In order to further analyze the effect of cytokines induced by hypoxia on tumor immune microenvironment, macrophages derived from monocytes were co-cultured with tumor cell lines. Results: we found that the expression of HIF-1 偽 was significantly higher in the tumor tissues of patients with PVTT, and we found that HIF-1 偽 could significantly promote the secretion of CCL20 in hepatoma cells. In view of this phenomenon, we conducted ChIP test to prove that it was at the promoter site of CCL20 gene. Hypoxia response element (Hypoxia response element HRE) is present. At the same time, we also found that CCL20 and IDO were highly expressed in patient tissues, and there was a significant linear relationship between them. We demonstrated in vitro that mononuclear cells were significantly overexpression of IDO under the action of CCL20. The mechanism of differentiation into macrophages derived from monocytes with immunosuppressive effect is mainly through Statl phosphorylation and nuclear translocation. The macrophages of IDO can induce Treg like formation of Foxp3 in vitro. In addition, we demonstrated in the GEO database that the expression of CCL20 was different from that of IDO in patients with or without vascular invasion, and that there was a significant linear correlation only in patients with vascular invasion. Conclusion: it is suggested that the axis of HIF-1 偽 / CCL20 / IDO may play an important role in HCC, and its activation can induce the formation of immunosuppression in the tumor microenvironment and accelerate the recurrence and metastasis of HCC. We believe that blocking this pathway may be a target for the treatment of liver cancer.
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.7

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本文編號：2193950