【摘要】：研究背景和目的炎癥參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個(gè)重要環(huán)節(jié)是通過(guò)腫瘤炎性微環(huán)境中關(guān)鍵炎性分子刺激腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、侵襲及誘導(dǎo)對(duì)化療的耐藥性而實(shí)現(xiàn)。流行病學(xué)和分子生物學(xué)研究表明炎癥和CRC (CRC, colorectal cancer)發(fā)病之間存在著密切聯(lián)系,即CRC是一種炎癥相關(guān)性腫瘤。盡管炎癥與CRC的關(guān)系已經(jīng)基本明確,但是慢性炎癥致瘤的具體分子機(jī)制十分復(fù)雜,炎癥促進(jìn)CRC發(fā)生發(fā)展的具體細(xì)節(jié)尚未闡明,例如炎性微環(huán)境中具有促癌作用的炎癥因子的鑒定及其在CRC發(fā)生發(fā)展的作用和潛在的分子機(jī)制。這些問(wèn)題的探討將為闡明CRC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及尋找其新的干預(yù)靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。S100A9是S100蛋白家族中與炎癥相關(guān)的分子之一。早期的研究只發(fā)現(xiàn)S100A9的促炎作用,其機(jī)制主要通過(guò)促進(jìn)中性粒細(xì)胞向炎癥部位的聚集、粘附以及抑制中性粒細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡來(lái)實(shí)現(xiàn)。近年來(lái),研究發(fā)現(xiàn)在一些腫瘤細(xì)胞和瘤周浸潤(rùn)的炎性細(xì)胞中其水平增高,提示其可能參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。那么,炎性分子S100A9是否參與CRC發(fā)生發(fā)展?基于此,本部分?jǐn)M探討炎性分子S100A9在CRC發(fā)生發(fā)展中的表達(dá)、作用及潛在的分子機(jī)制。旨在為炎癥導(dǎo)致CRC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的闡明提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),也可能為CRC的預(yù)防和治療提供候選的干預(yù)靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)方法1人CRC組織及細(xì)胞中S100A9的表達(dá)檢測(cè)1)通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)、免疫組織化學(xué)技術(shù)(IHC)和蛋白印跡法(Western blot)檢測(cè)CRC組織及癌周正常組織樣本(n=42)中S100A9基因及蛋白的表達(dá)。2) Western blot檢測(cè)CRC細(xì)胞系(HCT116、SW480及LoVo)及正常腸黏膜上皮細(xì)胞系(NCM460)中S100A9的表達(dá)。2干預(yù)工具構(gòu)建與制備1)重組腺病毒AdS100A9的擴(kuò)增和驗(yàn)證：通過(guò)攜帶人S100A9基因的重組腺病毒AdS100A9及對(duì)照腺病毒AdGFP感染人胚腎HEK293細(xì)胞將其擴(kuò)增；AdS100A9及AdGFP感染CRC細(xì)胞系HCT116與SW480,提取細(xì)胞總蛋白后通過(guò)Western blot方法檢測(cè)不同處理組S100A9的表達(dá),驗(yàn)證AdS100A9感染的有效性。2)重組蛋白GST-S100A9的制備：將pGST-moluc-S100A9和pGST-moluc轉(zhuǎn)化大腸桿菌BL21,異丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)誘導(dǎo)其表達(dá)；經(jīng)谷胱甘肽-瓊脂糖4B球珠(Glutathione Sepharose 4B beads)從超聲破菌后收集的菌液中分離純化GST-S100A9和GST蛋白,通過(guò)濾器除菌后分裝,并保存在-80℃?zhèn)溆谩? S100A9對(duì)CRC細(xì)胞增殖及遷移的影響采用MTT法及平板克隆形成試驗(yàn)檢測(cè)AdS100A9和GST-S100A9分別處理CRC細(xì)胞系后細(xì)胞增殖能力的改變,采用Transwell遷移試驗(yàn)檢測(cè)分析AdS100A9和GST-S100A9分別處理CRC細(xì)胞系后遷移能力的變化。4 S100A9促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖和遷移的分子機(jī)制1)探討S1009與RAGE的關(guān)系：免疫組織化學(xué)(IHC、Western blot及細(xì)胞免疫熒光技術(shù)檢測(cè)RAGE在CRC組織及細(xì)胞中的表達(dá)；GST-pull down、免疫共沉淀、免疫熒光雙標(biāo)分析S 100A9與RAGE相互作用。2)探討S100A9與β-catenin的關(guān)系：Western blot檢測(cè)β-catenin與GSK3β磷酸化水平表達(dá),細(xì)胞免疫熒光及免疫細(xì)胞化學(xué)法(ICC)分析β-catenin分布,RT-PCR檢測(cè)β-catenin、c-myc、MMP7及Cyclin D轉(zhuǎn)錄水平變化。3)探討S100A9、RAGE及β-catenin之間的關(guān)系：Western blot法檢測(cè)β-catenin p38/p-p38 MAPK及p-AKT/AKT水平及其變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1 CRC組織及細(xì)胞中S100A9的表達(dá)1)癌組織中S1000A9基因轉(zhuǎn)錄水平及蛋白水平顯著高于癌周正常組織；三株CRC細(xì)胞系HCT116, SW480和LoVo中S100A9的表達(dá)顯著高于正常腸上皮細(xì)胞系NCM460。癌組織樣本中S100A9陽(yáng)性率(69.1%,29/42)也明顯高于癌周正常組織(16.7%,7/42)(P0.001)。2)癌組織中S100A9的表達(dá)與腫瘤分化(p0.05)、Dukes分期(p0.01)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(p0.01)呈正相關(guān),而與性別、年齡、腫瘤大小無(wú)關(guān)。提示S100A9可能參與CRC的發(fā)展,并可望作為CRC分期、是否發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和預(yù)后分析等的標(biāo)志物。2 S100A9對(duì)CRC細(xì)胞增殖及遷移的影響1) AdS100A9及其對(duì)照AdGFP處理CRC細(xì)胞至指定的實(shí)驗(yàn)處理時(shí)間：與對(duì)照AdGFP相比,AdS100A9處理后HCT116與SW480細(xì)胞的增殖和遷移能力均無(wú)明顯變化。2) GST-S100A9及對(duì)照GST蛋白處理HCT1 16及SW480細(xì)胞至指定的實(shí)驗(yàn)處理時(shí)間：與GST相比,GST-S100A9在10 gg/ml及20μg/ml濃度條件下均能促進(jìn)細(xì)胞增殖(P0.05),以10μg/ml GST-S100A9時(shí)促進(jìn)作用更顯著。基于此,本論文后續(xù)全部實(shí)驗(yàn)應(yīng)用GST-S100A9蛋白處理細(xì)胞的濃度均為10 μg/ml。此外,GST-S100A9也促進(jìn)CRC細(xì)胞HCT116及SW480的克隆形成(P0.01)及遷移(P0.05)。以上結(jié)果提示S 100A9可能主要是通過(guò)分泌到胞外,再通過(guò)細(xì)胞膜上受體將相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)入胞內(nèi),從而實(shí)現(xiàn)其促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖及遷移的作用。3 S100A9促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖及遷移的分子機(jī)制1)S100A9與RAGE關(guān)系：與正常組織和腸上皮細(xì)胞相比,RAGE在CRC組織及細(xì)胞系中表達(dá)明顯更高；CRC組織中S100A9與RAGE的分布有共定位現(xiàn)象,同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)S100A9可以與RAGE結(jié)合；采用RAGE中和抗體處理細(xì)胞后,S100A9促CRC細(xì)胞增殖及遷移的效應(yīng)均被部分阻斷(P0.05)。以上提示胞外S100A9可以通過(guò)與RAGE結(jié)合,從而促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖及遷移。2)S100A9與P-catenin的關(guān)系：GST-S100A9處理CRC細(xì)胞后,引起Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)分子的變化,包括：(1)大量β-catenin在胞漿聚集并轉(zhuǎn)入核中；(2)β-catenin基因在轉(zhuǎn)錄水平無(wú)明顯變化,但該通路的下游關(guān)鍵靶基因c-myc、MMP7和Cyclin D的轉(zhuǎn)錄水平則顯著增加；(3)GST3β磷酸化水平增高；(4)當(dāng)用Adsiβ-catenin感染CRC細(xì)胞、降低Wnt/β-catenin信號(hào)的活性后,S100A9蛋白促CRC細(xì)胞增殖及遷移效應(yīng)均被部分阻斷(P0.05)。以上結(jié)果提示胞外S100A9蛋白可以通過(guò)超活化Wnt/β-catenin信號(hào)促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖及遷移。2) S100A9、RAGE及β-catenin三者之間的關(guān)系：(1) GST-S100A9致β-catenin及p-GSK3β水平增加能夠被RAGE中和抗體所阻斷,提示S100A9誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)通路的超活化與RAGE有關(guān)；(2)GST-S100A9處理CRC細(xì)胞后p38 MAPK及AKT磷酸化水平增高,且該效應(yīng)能夠被RAGE中和抗體所阻斷,提示p38 MAPK及AKT是RAGE的下游靶分子；(3)Akt特異性抑制劑(LY294002)能有效抑制GST-S100A9誘導(dǎo)的β-catenin水平增加,而p38特異抑制劑(SB203580)處理細(xì)胞后,對(duì)GST-S100A9誘導(dǎo)的P-catenin水平增加無(wú)影響,提示Akt的活化參與介導(dǎo)GST-S100A9誘導(dǎo)的Wnt/β-catenin信號(hào)的超活化。結(jié)論1) CRC中的S100A9表達(dá)增加,并與其臨床腫瘤分化、Dukes分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。2) 胞內(nèi)S100A9對(duì)CRC細(xì)胞增殖及遷移無(wú)明顯影響,而胞外微環(huán)境中的S100A9可以促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖及遷移。3) 胞外微環(huán)境中的S100A9促CRC細(xì)胞增殖及遷移的效應(yīng)與RAGE/AKT/β-catenin信號(hào)通路的激活有關(guān)。研究背景和目的S100A6蛋白是S100蛋白家族中的一員,已被證實(shí)其在多種腫瘤包括CRC中高表達(dá)。最近有研究表明S100A6的表達(dá)與CRC的分期及淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)。那么S100A6是否參與CRC進(jìn)展,目前尚不清楚。因此,本課題主要研究S100A6在CRC組織及細(xì)胞系中的表達(dá),探索其對(duì)CRC細(xì)胞生物學(xué)作用及潛在的分子機(jī)制。本研究為CRC發(fā)生發(fā)展機(jī)制的闡明提供實(shí)驗(yàn)依據(jù),也可為CRC的治療提供候選的干預(yù)靶點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)方法1人CRC組織及細(xì)胞系中S100A6的表達(dá)1)通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)(IHC)及蛋白印跡法(Western blot)檢測(cè)CRC組織及癌周正常組織樣本中S100A6表達(dá)及分布,比較癌組織及癌周正常組織中S100A6表達(dá)差異。2)通過(guò)細(xì)胞免疫熒光方法及Western blot法檢測(cè)CRC細(xì)胞系(HCT116、SW480及LoVo)及正常腸黏膜上皮細(xì)胞系(NCM460)中S100A6的表達(dá),比較癌細(xì)胞系及正常細(xì)胞系中S100A6表達(dá)差異。2干預(yù)工具構(gòu)建與制備1)重組腺病毒AdS 100A6與AdsiS100A6的擴(kuò)增和驗(yàn)證：將攜帶人S100A6基因的重組腺病毒AdS100A6及攜帶S100A6-siRNA gene片段的重組腺病毒AdsiS100A6感染人胚腎HEK293細(xì)胞,進(jìn)行病毒擴(kuò)增；擴(kuò)增的AdS100A6及AdsiS100A6分別感染CRC細(xì)胞系HCT116與LoVo,通過(guò)Western blot方法檢測(cè)S100A6表達(dá),驗(yàn)證AdS100A6及AdsiS100A6感染的有效性。2)重組蛋白S100A6的制備將質(zhì)粒pGST-Moluc-HRV3C-S 100A6及pGST-Moluc-HRV3C分別轉(zhuǎn)化大腸桿菌BL21,異丙基-β-D-硫代半乳糖苷(Isopropylthio-β-D-galactoside, IPTG)誘導(dǎo)GST-HRV3C-S100A6及pGST-Moluc-HRV3C蛋白表達(dá)；然后在冰上超聲破菌,離心收集菌液。通過(guò)谷胱甘肽-瓊脂糖4B球珠(Glutathione Sepharose 4B beads)與菌液孵育,結(jié)合GST-HRV3C-S100A6及pGST-Moluc-HRV3C蛋白,并通過(guò)洗液將其洗脫下來(lái)。利用GST-HRV3C蛋白酶消化GST-HRV3C-S100A6,酶切下來(lái)多余的GST標(biāo)簽及GST-HRV3C被谷胱甘肽-瓊脂糖4B球珠結(jié)合去除。最終,S100A6蛋白通過(guò)濾器除菌后保存在-80℃?zhèn)溆谩? S100A6對(duì)CRC細(xì)胞增殖及遷移的影響AdS100A6、AdsiS100A6及S100A6蛋白處理CRC細(xì)胞后,采用MTT試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞增殖能力,Transwell遷移試驗(yàn)及劃痕愈合試驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞遷移能力。4 S100A6介導(dǎo)CRC細(xì)胞增殖及遷移的分子機(jī)制1)S100A6對(duì)MAPK信號(hào)活性的影響：Western blot方法檢測(cè)p38/p-p38、ERK1/2/p-ERK1/2及JNK/p-JNK表達(dá)。2)通過(guò)p38及ERK1/2特異性抑制劑處理CRC細(xì)胞后分析S100A6介導(dǎo)的細(xì)胞增殖及遷移能力的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果1CRC組織及細(xì)胞系中S100A6的表達(dá)癌組織中S1000A6表達(dá)顯著高于癌周正常組織；三株CRC細(xì)胞系HCT116、SW480及LoVo中,S100A6的表達(dá)顯著高于正常腸上皮細(xì)胞系NCM460。2 S100A6對(duì)CRC細(xì)胞增殖及遷移的影響。用AdS100A6處理CRC細(xì)胞HCT1 16(內(nèi)源性S100A6相對(duì)低表達(dá)),而AdsiS100A6處理CRC細(xì)胞LoVo(內(nèi)源性S100A6相對(duì)高表達(dá)),處理至預(yù)定的時(shí)間：與AdGFP相比,AdS100A6處理后細(xì)胞增殖能力及遷移能力均增強(qiáng)(P0.05)；與AdRFP相比,AdsiS100A6處理后細(xì)胞增殖能力及遷移能力均減弱(P0.05)。此外,S100A6蛋白(0,5,10及20 μg/m1)處理HCT116至指定的處理時(shí)間：S100A6在5,10及20μg/ml濃度條件下均能促進(jìn)細(xì)胞增殖及遷移,且S100A6在20μg/ml處理時(shí)促進(jìn)作用更顯著(P0.001)�；诖�,后續(xù)實(shí)驗(yàn)處理細(xì)胞的S100A6蛋白濃度為20μg/ml。以上結(jié)果提示S100A6可以促進(jìn)CRC細(xì)胞的增殖及遷移。3 S100A6介導(dǎo)CRC細(xì)胞增殖和遷移的潛在分子機(jī)制1)S100A6對(duì)MAPK信號(hào)活化的影響：與AdGFP相比,AdS100A6處理HCT116細(xì)胞后p-p38及p-ERK1/2水平增高(P0.01),而p-JNK水平無(wú)明顯變化；與AdRFP相比,AdsiS100A6處理LoVo細(xì)胞后p-p38及p-ERK1/2水平均降低(P0.01),而p-JNK水平無(wú)明顯變化。2)p38及pERK1/2 MAPKs活化對(duì)S100A6促CRC細(xì)胞增殖及遷移的作用：當(dāng)用p38抑制劑SB203580或ERK1/2抑制劑PD98059有效抑制該信號(hào)通路后,AdS100A6或S100A6蛋白促HCT116細(xì)胞增殖的作用被PD98059部分逆轉(zhuǎn)(P0.05),AdS100A6或S100A6蛋白促HCT116細(xì)胞遷移作用被SB203580部分逆轉(zhuǎn)(P0.05)。上述結(jié)果提示：MAPK信號(hào)通路中ERK1/2的激活參與介導(dǎo)S100A6促CRC細(xì)胞增殖,而MAPK信號(hào)通路中p38的激活參與介導(dǎo)S100A6促CRC細(xì)胞遷移。結(jié)論直腸癌中存在S100A6異常高表達(dá)。S100A6可以促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖及遷移,其機(jī)制分別與激活ERK1/2及p38 MAPKs信號(hào)通路有關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.34

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1 李因濤;促微管聚合蛋白TPPP3在肥胖及肺癌中的功能及調(diào)控研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

2 鄭碧云;HBx與COXIII共定位上調(diào)HepG2細(xì)胞線粒體功能促進(jìn)細(xì)胞增殖[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉霞;REG3A促進(jìn)AD-HIES支氣管上皮細(xì)胞增殖修復(fù)的作用機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

4 段亮;結(jié)直腸癌中炎性分子S100A9的表達(dá)與疾病進(jìn)展的關(guān)系及其對(duì)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖與遷移的作用及分子機(jī)制[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王洪領(lǐng);抗腫瘤新藥羧胺三唑抑制細(xì)胞增殖機(jī)制的初步研究[D];中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2005年

6 劉陽(yáng);新型苯并噻唑類衍生物抑制T細(xì)胞增殖的作用機(jī)制研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

7 朱晨雁;THAP11基因抑制細(xì)胞增殖及其機(jī)制的研究[D];中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2006年

8 蘇踴躍;CASK-Id1信號(hào)通路在細(xì)胞增殖中的作用[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2004年

9 林瑩;肝再生增強(qiáng)因子調(diào)控細(xì)胞增殖及其與鈉、鉀ATP酶關(guān)系研究[D];華南理工大學(xué);2006年

10 楊晶;百里香醌（TQ）對(duì)人肺癌A549細(xì)胞增殖、遷移與侵襲的體外研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 孫思;TGF-β調(diào)節(jié)仔豬睪丸支持細(xì)胞增殖的機(jī)制[D];西南大學(xué);2015年

2 王愿;ATO通過(guò)下調(diào)CD44對(duì)K562細(xì)胞增殖的影響及其機(jī)制研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 劉夢(mèng)涵;靶向抑制miRNA-21對(duì)K562細(xì)胞增殖及PTEN-PI3K/AKT通路的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

4 高曉晗;尼洛替尼聯(lián)合三氧化二砷對(duì)K562細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

5 姚晶晶;地西他濱聯(lián)合三氧化二砷對(duì)HL-60細(xì)胞增殖、凋亡的作用以及對(duì)DAPK基因影響的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 王西華;NNK對(duì)V79和NCTC 1469細(xì)胞增殖和凋亡的影響[D];鄭州輕工業(yè)學(xué)院;2015年

7 常遵輝;Mfn2對(duì)高糖誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞A7r5增殖及糖代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

8 闕菡雅;NOX1對(duì)A549細(xì)胞增殖及凋亡的影響[D];鄭州大學(xué);2015年

9 徐銀麗;中華眼鏡蛇毒及其組分神經(jīng)毒素對(duì)皮膚移植排斥反應(yīng)的抑制作用及其機(jī)制研究[D];蘇州大學(xué);2015年

10 張紅麗;沉默Piwil2表達(dá)對(duì)子宮頸癌細(xì)胞增殖和衰老的影響[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2166096