【摘要】：研究背景與目的作為發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤,肺癌已成為人類健康的第一殺手,而非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%。在中國,由于吸煙人數(shù)無法得到良好的控制,肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年攀升。過去30年內(nèi),我國肺癌死亡率至少上升了 465%,肺癌已成為上升速度最快的腫瘤,并且已取代肝癌成為我國首位腫瘤死亡原因。目前我國肺癌的發(fā)病率每年增長26.9%,如不及時(shí)采取有效控制手段,預(yù)計(jì)到2025年,我國肺癌患者將達(dá)到100萬,成為世界第一肺癌大國。肺癌的病因至今尚不完全清楚,大量研究結(jié)果表明,長期大量吸煙是肺癌的一個(gè)重要致病因素。約86%的肺癌與吸煙有關(guān),其中3%的肺癌與被動(dòng)吸煙相關(guān)�？諝馕廴疽彩欠伟┑牧硪粋�(gè)重要因素,隨著全球工業(yè)化的迅速發(fā)展,重工業(yè)帶來了大量3,4-苯并芘、氧化亞砷、放射性物質(zhì)、不燃的脂肪族碳?xì)浠衔锏戎掳┪镔|(zhì),這些都嚴(yán)重威脅人們的呼吸系統(tǒng)健康。但是作為一種復(fù)雜的多基因疾病,肺癌的發(fā)病機(jī)制至今尚不明確。肺癌的早期癥狀較少,因癥狀就診者通常為中晚期,療效不佳。因此,早期診斷早期治療是提高肺癌生存率的關(guān)鍵,但是目前全世界尚缺乏經(jīng)濟(jì)有效的肺癌篩選方案。當(dāng)前肺癌篩查最經(jīng)濟(jì)的方法為X線片和痰細(xì)胞學(xué)檢查,但是由于靈敏度低和容易污染等原因,這兩種方法漏診率較高。迅速發(fā)展的影像學(xué)技術(shù)也給肺癌的篩查提供了新的工具,低劑量螺旋CT由于靈敏度高、安全性佳已成為肺癌早期篩選的合適選擇之一。但CT診斷也有其不足,如價(jià)格偏高和對(duì)中央型肺癌早期發(fā)現(xiàn)率低等。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,腫瘤標(biāo)志物的研究與篩選已成為肺癌早期診斷的熱點(diǎn)。目前,癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA19-9)、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段(cyfra-21-l)等血清標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于肺癌的臨床診斷、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移監(jiān)測、預(yù)后判斷,但敏感性與特異性都較低,尚未能用于肺癌高危人群的篩查。目前肺癌的治療主要有四大基本手段:外科手術(shù)治療、放療、化療及靶向治療。手術(shù)治療、放療及化療等傳統(tǒng)的治療手段,雖然對(duì)肺癌起到一定的療效,但對(duì)患者長期生存的改善作用較小。主動(dòng)靶向治療技術(shù)因其高效、安全的治療效果而成為當(dāng)前肺癌治療研究的焦點(diǎn)之一,當(dāng)前關(guān)于肺癌靶向治療藥物的研究,主要集中在表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑、腫瘤血管生成因子抑制劑以及多靶點(diǎn)抑制劑等方面。EGFR是屬于erbB(HER)家族的一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白,約40%-50%NSCLC中EGFR高表達(dá)。目前表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和厄洛替尼在NSCLC治療中已經(jīng)取得明顯療效。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是一種高度特異的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂素,是目前已知的參與腫瘤血管形成特異性最高、功能最強(qiáng)的血管生成調(diào)控因子,VEGF亞型的表達(dá)變化在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要的作用。目前已用于臨床的包括抗VE GF單克隆抗體貝伐單抗(bevacizumab)、凡德他尼(vandetanib)、重組內(nèi)皮抑素(e ndostatin)、沙利多胺(thalidomide)等。但是,多數(shù)靶向藥物的有效率只是在10%左右,究其原因是大部分腫瘤都是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)控過程,而目前靶向藥物大多數(shù)是針對(duì)單一靶點(diǎn),而且腫瘤靶點(diǎn)在不同個(gè)體的差異性大。因此,尋找早期篩查肺癌,預(yù)測肺癌的侵襲、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和判斷預(yù)后的特異性功能基因,為肺癌研究提供新的靶點(diǎn)和預(yù)后指導(dǎo),進(jìn)行早期診斷及針對(duì)性、個(gè)體化的治療,延長患者生存期,是目前肺癌研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。基因芯片技術(shù)是21世紀(jì)科學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)新起的重要技術(shù),是篩選差異基因的高效途徑,具有快速、精確、高效等特點(diǎn)。為腫瘤的發(fā)生機(jī)制、腫瘤分型、早期診斷、靶向治療及預(yù)后評(píng)估等生命科學(xué)研究領(lǐng)域提供了強(qiáng)有利的工具。隨著基因芯片的廣泛應(yīng)用,產(chǎn)生了海量豐富而復(fù)雜的數(shù)據(jù),如何解讀這些龐大的數(shù)據(jù),揭示其中蘊(yùn)含的規(guī)律成為了限制基因芯片迅速發(fā)展的瓶頸。生物信息學(xué)解開了這個(gè)難題,生物信息學(xué)綜合運(yùn)用了生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)和信息技術(shù)以揭示龐大而復(fù)雜的生物學(xué)數(shù)據(jù),它以生物芯片研究為基礎(chǔ),通過序列比對(duì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法、可視化作圖、聚類分析、功能詮釋、通路分析和啟動(dòng)子預(yù)測等方法,在分子水平對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘、對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展過程進(jìn)行闡述,為腫瘤的的發(fā)生機(jī)制的深入研究提供了新的思路。因此,本課題運(yùn)用生物信息學(xué)方法對(duì)肺癌組織基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)進(jìn)行篩選和分析,結(jié)合文獻(xiàn)挖掘發(fā)現(xiàn)新的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)相關(guān)基因SUSD2,首先在臨床標(biāo)本中和非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中進(jìn)行基因表達(dá)水平檢測,再通過上調(diào)和下調(diào)該基因在細(xì)胞中的表達(dá)水平進(jìn)行生物學(xué)功能研究,最后通過基因芯片表達(dá)譜芯片檢測上調(diào)和下調(diào)SUSD2基因引起的基因表達(dá)譜的變化,尋找可能相關(guān)的作用途徑,以期為進(jìn)一步揭示NSCLC的發(fā)病機(jī)制、分子診斷、靶基因治療等研究提供理論基礎(chǔ)。研究方法1、以NSCLC相關(guān)的兩個(gè)組織標(biāo)本芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)GSE18842、GSE19188為研究材料,導(dǎo)入生物信息學(xué)軟件QlucoreOmics Explorer(QOE)分析篩選NSCLC與正常肺組織的差異表達(dá)基因,veny作圖交叉兩組數(shù)據(jù),得到共同上下調(diào)表達(dá)的差異基因。然后利用DAVID對(duì)差異基因進(jìn)行生物信息學(xué)分析,再通過iHOP文獻(xiàn)挖掘工具篩選新的NSCLC相關(guān)基因,并進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)功能分析預(yù)測基因功能。2、通過檢測多種NSCLC細(xì)胞株的SUSD2mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)情況,觀察了 SUSD2在NSCLC細(xì)胞株中的表達(dá)水平;利用q-PCR和WB技術(shù)檢測24例接受肺癌切除手術(shù)的NSCLC患者標(biāo)本以及對(duì)應(yīng)癌旁組織肺標(biāo)本中SUSD2的表達(dá)情況;同時(shí)運(yùn)用免疫組化檢測了 SUSD2在160例NSCLC及32例正常肺組織中的表達(dá)水平,并初步分析了 SUSD2與NSCLC的臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系。3、構(gòu)建SUSD2過表達(dá)載體及干擾載體,篩選SUSD2上調(diào)表達(dá)的穩(wěn)定細(xì)胞株H322和SUSD2下調(diào)表達(dá)的穩(wěn)定細(xì)胞株A549,WB檢測其轉(zhuǎn)染效率,將細(xì)胞分為過表達(dá)組[SUSD2(+)vs Vector]和干擾組[SUSD2(-)vs shRNA-sramble],用CCK-8比色法和平板克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞增殖活性,平板粘附實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞的粘附能力,transwell實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)侵襲能力,流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期變化及細(xì)胞凋亡情況。4、通過Agilent人類全基因組表達(dá)譜芯片檢測SUSD2過表達(dá)組和干擾組細(xì)胞基因,篩選顯著差異基因,進(jìn)一步生物信息學(xué)分析及文獻(xiàn)挖掘,探討SUSD2可能的作用途徑及作用機(jī)制。研究結(jié)果1、NSCLC相關(guān)基因的篩選及生物信息學(xué)分析利用QOE軟件篩選出共同差異表達(dá)基因285個(gè),其中上調(diào)表達(dá)基因99個(gè),下調(diào)表達(dá)基因186個(gè)。運(yùn)用DAVID等生物信息學(xué)工具對(duì)這些差異基因進(jìn)行功能注釋和通路分析,發(fā)現(xiàn)這些基因主要與細(xì)胞周期、細(xì)胞粘附、細(xì)胞復(fù)制、p53信號(hào)通路等生物通路相關(guān)。采用iHOP軟件對(duì)差異基因進(jìn)行文獻(xiàn)挖掘,首次發(fā)現(xiàn)S USD2基因可能與NSCLC有關(guān)。進(jìn)一步分析SUSD2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),結(jié)果顯示SU SD2蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)包括4部分:Somatomedin B結(jié)構(gòu)域;AMOP;von Willebrand factoe,type D結(jié)構(gòu)域(vWD);Sushi/SCR/CCP結(jié)構(gòu)域。根據(jù)該結(jié)構(gòu)預(yù)測蛋白質(zhì)功能,發(fā)現(xiàn)SUSD2可能與細(xì)胞粘附、遷移、補(bǔ)體激活、蛋白質(zhì)水解等生物學(xué)功能有關(guān),為進(jìn)一步功能實(shí)驗(yàn)奠定理論基礎(chǔ)。2、SUSD2基因在NSCLC細(xì)胞系和臨床樣本中的表達(dá)水平分析1)利用 q-PCR 及 WB 檢測 NSCLC 細(xì)胞系(A549,H322,SPC-Al,GLC-82)和人支氣管上皮細(xì)胞16HBE中SUSD2的表達(dá)量,結(jié)果顯示:4個(gè)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中SUSD2表達(dá)量均低于人支氣管上皮細(xì)胞16HBE表達(dá)量,其中A549表達(dá)最高,H322表達(dá)量最低。2)利用q-PCR和WB檢測24例接受肺癌切除手術(shù)的NSCLC患者標(biāo)本以及對(duì)應(yīng)癌旁組織肺標(biāo)本中SUSD2的表達(dá)情況,q-PCR結(jié)果顯示:24例臨床樣本中,20例癌組織呈SUSD2低表達(dá)。以肺癌組織樣本中和相對(duì)應(yīng)的癌旁組織2組的-△Ct進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn),差異具有顯著意義(t=-5.062,P=0.000)。W B結(jié)果顯示24例臨床樣本中,21例癌組織呈低表達(dá)。以肺癌組織樣本和相對(duì)應(yīng)的癌旁組織2組的灰度值進(jìn)行配對(duì)樣本t檢驗(yàn),差異具有顯著意義(t=-6.733,P=0.000)。3)利用免疫組化檢測SUSD2在160例非小細(xì)胞肺癌及32例正常肺組織中的表達(dá)水平,結(jié)果顯示:SUSD2在部分腫瘤組織樣品中低表達(dá)(72/160),而在正常樣品中呈高表達(dá)(32/32),兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000)。進(jìn)一步分析S USD2表達(dá)量與臨床病理特征的關(guān)系結(jié)果表明:SUSD2的表達(dá)量與病理分級(jí)(X2=37.982,P=0.000),臨床分期(X2= 4.818,P= 0.028)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(X2= 14.268,P = 0.000)相關(guān),而在其他的臨床病理特征包括性別(X2=0.786,P=0.375),年齡(X2=0.265,P=0.607),病理類型(X2=0.363,P=0.057)、pT(X2=1.326,P=0.250)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.207)無顯著差異。3、SUSD2對(duì)NSCLC細(xì)胞株的生物學(xué)影響1)成功構(gòu)建了 SUSD2過表達(dá)載體pcDNA3.1-SUSD2及三個(gè)干擾載體shR NA1、shRNA2、shRNA3,并篩選到最佳干擾載體shRNA-2(命名為psi-mHl-SU SD2),該載體可使SUSD2 mRNA水平的相對(duì)表達(dá)量下調(diào)75%以上。2)成功篩選出陽性穩(wěn)定轉(zhuǎn)染重組質(zhì)粒pcDNA3.1-SUSD2的H322細(xì)胞株和陽性穩(wěn)定轉(zhuǎn)染重組質(zhì)粒psi-mHl-SUSD2的A549細(xì)胞株。3)平板克隆形成實(shí)驗(yàn)及CCK-8檢測細(xì)胞增殖情況。平板克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:在過表達(dá)組,SUSD2(+)組細(xì)胞克隆數(shù)為47.670±6.028,Vector組細(xì)胞克隆數(shù)為99.000±16.823,提示SUSD2表達(dá)水平增高可以顯著抑制H322細(xì)胞的集落形成(t=-4.976,P=0.008);在干擾組,SUSD2(-)細(xì)胞克隆數(shù)為 100.670±23.245,shRNA-scramble細(xì)胞克隆數(shù)為39.670±10.263,提示SUSD2表達(dá)水平降低可以顯著促進(jìn)A549細(xì)胞的集落形成(t=4.158,P=0.014)。CCK-8實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:提高 SUSD2 的表達(dá)水平在 24(t=-19.964,P=0.000),48(t=-16.745,P=0.000)和 72(t=-14.370,P=0.000)小時(shí)能夠?qū)322細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著的抑制作用;降低SU SD2 的表達(dá)水平在 24(t=5.296,P=0.001),48(t=9.018,P=0.000)和 72(t=7.037,P=0.000)小時(shí)能夠?qū)549細(xì)胞的增殖產(chǎn)生顯著的促進(jìn)作用。4)平板粘附實(shí)驗(yàn)檢測細(xì)胞粘附能力。MTT比色結(jié)果顯示:在過表達(dá)組,S USD2(+)組細(xì)胞 OD 值為 0.223±0.020,與 Vector 組 OD 值 0.424±0.025 相比,兩組細(xì)胞粘附能力的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-14.228,P=0.000),提示提高SUSD2的表達(dá)量能特異地抑制H322細(xì)胞的粘附能力;在干擾組,SUSD2(-)組細(xì)胞OD值為0.547±0.011,與siRNA-sramble組OD值0.337±0.036相比,兩組細(xì)胞粘附能力的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.572,P=0.000),提示降低SUSD2的表達(dá)量能特異地增強(qiáng)A549細(xì)胞的粘附能力。5)Transwell小室法檢測細(xì)胞侵襲能力,結(jié)果顯示:在過表達(dá)組,SUSD2(+)組細(xì)胞穿膜細(xì)胞數(shù)為11.670±3.055,Vector組細(xì)胞穿膜細(xì)胞數(shù)為30.000±5.568,提示上調(diào)H322細(xì)胞中SUSD2的表達(dá)能顯著抑制H322細(xì)胞的侵襲能力(t=-5.000,P=0.007);在干擾組,SUSD2(-)組細(xì)胞穿膜細(xì)胞數(shù)為48.330±8.145,Vector組細(xì)胞穿膜細(xì)胞數(shù)為24.330±8.505,提示下調(diào)細(xì)胞中SUSD2的表達(dá)能顯著增強(qiáng)A549細(xì)胞的侵襲能力(t=3.530,P=0.024)。6)流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞周期及細(xì)胞凋亡。細(xì)胞周期結(jié)果顯示,SUSD2表達(dá)量的改變均未引起顯著的細(xì)胞周期的變化(PO.O5)。細(xì)胞凋亡結(jié)果顯示過表達(dá)SUSD2可顯著促進(jìn)H322細(xì)胞的晚期凋亡率[SUSD2(+)vs Vector:11.003±1.584 vs 6.920±1.765,t=2.982,P=0.041]和總凋亡率[SUSD2(+)vs Vector:14.913± 1.227 vs 8.020±0.809,t=8.126,P=0.001];下調(diào)表達(dá) SUSD2 可抑制 A549 細(xì)胞的早期凋亡[SUSD2(-)vs shRNA-scramble:1.757±1.685 vs 6.810±1.810,t=-3.537,P=0.024]、晚期凋亡[SUSD2(-)vs shRNA-scramble:10.340±1.492 vs 14.003±1.611,t=-2.890,P=0.045]、總凋亡率[SUSD2(-)vs shRNA-scramble:12.097±2.831 vs 20.810±3.414,t=-3.402,P=0.027]。4、對(duì)過表達(dá)組和干擾組的基因芯片表達(dá)譜檢測。對(duì)每一組差異倍數(shù)在1.5倍以上的基因進(jìn)行了上下調(diào)頻數(shù)的統(tǒng)計(jì):在過表達(dá)組,上調(diào)基因?yàn)?392個(gè),下調(diào)基因?yàn)?883個(gè);在干擾組,上調(diào)基因?yàn)?097個(gè),下調(diào)基因?yàn)?93個(gè)。GO富集結(jié)果顯示:在過表達(dá)組,差異表達(dá)基因參與的主要生物學(xué)過程包括:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、依賴DNA的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、多細(xì)胞有機(jī)體發(fā)育、生物過程、細(xì)胞周期等;分子功能主要包括蛋白粘連、核苷酸結(jié)合、金屬離子結(jié)合、ATP結(jié)合等;在干擾組,差異表達(dá)基因參與的主要生物學(xué)過程有:信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、依賴DNA的調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄、多細(xì)胞有機(jī)體發(fā)育、細(xì)胞粘附、生物過程等;分子功能主要包括蛋白粘連、金屬離子結(jié)合、核苷酸結(jié)合、ATP結(jié)合等;KEGG分析結(jié)果顯示:在過表達(dá)組,差異基因主要分布在代謝途徑、腫瘤通路、MAPK信號(hào)通路、內(nèi)吞作用等;在干擾組,差異基因主要分布在代謝途徑、MAPK信號(hào)通路、腫瘤通路、細(xì)胞粘附、鈣離子信號(hào)通路等。利用STRING進(jìn)行差異基因編碼蛋白的相互作用分析,結(jié)果顯示:在過表達(dá)組,NSCLC相關(guān)基因編碼蛋白主要集中在EGFR、HSP90AA1、AKT2、NOTCH、PIK3CD、MAPK4、CXCR4等。在干擾組,NSCLC相關(guān)基因編碼蛋白主要集中在EGFR、IL6、JUN、AKT2、PHLPP1、HDACP、CDC6等。進(jìn)一步在基因芯片結(jié)果中分析這些基因的表達(dá)量改變趨勢,發(fā)現(xiàn)其中EGFR、AKT2、CXCR4、HDAC9等基因在過表達(dá)組與干擾組均有變化,而且趨勢相反,提示這些基因的表達(dá)量變化可能與SUSD2相關(guān)。文獻(xiàn)挖掘發(fā)現(xiàn)這些基因都已經(jīng)被證實(shí)在NSCLC發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。結(jié)論利用基因芯片表達(dá)譜數(shù)據(jù)分析工具、生物信息學(xué)工具及文獻(xiàn)挖掘工具對(duì)NSCLC相關(guān)差異基因進(jìn)行了深入的生物信息學(xué)分析篩選到新的NSCLC相關(guān)基因SUSD2。NSCLC細(xì)胞系和臨床樣本中對(duì)SUSD2基因的表達(dá)水平分析驗(yàn)證了SUSD2在NSCLC中呈低表達(dá)模式;體外細(xì)胞生物學(xué)證實(shí)了 SUSD2基因具有抑制NSCLC細(xì)胞的生長、增殖、粘附和侵襲能力,同時(shí)可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡;利用基因表達(dá)譜芯片檢測上調(diào)和下調(diào)SUSD2表達(dá)引起的基因差異,進(jìn)一步生物信息學(xué)分析及文獻(xiàn)挖掘結(jié)果提示:重要差異基因EGFR、AKT2、CXCR4、HDAC9跟NSCLC的發(fā)生發(fā)展相關(guān),提示SUSD2可能通過跟這些基因相互作用發(fā)揮著抑癌作用,為SUSD2在NSCLC中的信號(hào)通路及作用機(jī)制研究奠定基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2

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10 朱堯武,楊宇飛;非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后輔助治療[J];中國臨床醫(yī)生;2001年12期

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1 張新民;唐蜜;李代強(qiáng);;磷酸化酪氨酸蛋白在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及其意義[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2006年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2006年

2 胡旭東;楊國仁;霍宗偉;方永存;陳鳴陸;;~(99m)Tc-MIBI SPECT顯像觀察非小細(xì)胞肺癌多藥耐藥的研究[A];首屆全國腫瘤核醫(yī)學(xué)新技術(shù)研討會(huì)論文集[C];2007年

3 秦慶亮;熊海健;王愛;邊海蓉;盧振國;楊培英;朱斌耀;王蕓;;立體定向放射治療放療后復(fù)發(fā)非小細(xì)胞肺癌[A];2007第六屆全國放射腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2007年

4 馮耘;萬歡英;高蓓莉;項(xiàng)軼;劉嘉琳;;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶二在非小細(xì)胞肺癌腫瘤生長和血管生成中的作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第五屆全國胸部腫瘤及內(nèi)窺鏡學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2011年

5 ;非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療及一線治療[A];天津市抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)2011年學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2011年

6 蔣峰;許林;史美祺;;1560例非小細(xì)胞肺癌患者多因素預(yù)后分析[A];第13屆全國肺癌學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2013年

7 張華;;術(shù)前中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響[A];第13屆全國肺癌學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2013年

8 王子平;;老年晚期非小細(xì)胞肺癌治療思考[A];第三屆中國腫瘤內(nèi)科大會(huì)教育集暨論文集[C];2009年

9 張沂平;;非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化化療[A];2009年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)暨腫瘤診治新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

10 劉嘉湘;施志明;李和根;徐振曄;朱晏偉;趙麗紅;高虹;劉苓霜;朱惠蓉;張暉;;益肺抗瘤飲治療271例非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[A];中醫(yī)藥優(yōu)秀論文選（下）[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 記者 李穎;特羅凱對(duì)中國非小細(xì)胞肺癌患者效果佳[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

2 曉白;非小細(xì)胞肺癌研究獲重大進(jìn)展[N];人民日?qǐng)?bào);2008年

3 記者 張文天;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥綜合醫(yī)療方案研究進(jìn)展順利[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

4 辛勇　張先穩(wěn);早期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2004年

5 記者高新軍;專家提出 建非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)臨床指南[N];中國中醫(yī)藥報(bào);2009年

6 上海長海醫(yī)院呼吸科 夏陽 整理 邱志濤;非小細(xì)胞肺癌放虎歸山還是乘勝追擊[N];健康報(bào);2013年

7 記者 王丹;新研究揭示炎癥促非小細(xì)胞肺癌發(fā)生機(jī)制[N];健康報(bào);2014年

8 記者 李穎;凱美納成晚期非小細(xì)胞肺癌治療優(yōu)選方案[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

9 白京麗;非小細(xì)胞肺癌最佳治療方案[N];中國醫(yī)藥報(bào);2000年

10 ;表皮生長因子受體抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌中的作用[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 白艷（Bai Sally）;整合素αvβ5合并EGFR檢測用于非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 王筱恬;PLZF和DACH1的異常表達(dá)影響非小細(xì)胞肺癌發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

3 洪專;木犀草素治療EGF受體繼發(fā)性突變的非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京大學(xué);2014年

4 張沛;ILT4在非小細(xì)胞肺癌中的作用及分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 王世坤;RBP2誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化[D];山東大學(xué);2015年

6 趙世俊;~(18)F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

7 邱晨;影響非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后遠(yuǎn)期生存的相關(guān)因素分析[D];山東大學(xué);2015年

8 姜遠(yuǎn)矚;術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

9 朱良明;STAT3及其靶基因?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌生物學(xué)行為調(diào)控機(jī)制的初步實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

10 周菊;HPV-16感染對(duì)非小細(xì)胞肺癌和A549細(xì)胞的影響及miRNAs表達(dá)改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床意義[D];中國醫(yī)科大學(xué);2006年

2 陳婷;非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放射治療預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王波;單向式全胸腔鏡下解剖性肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的學(xué)習(xí)曲線[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 施桂清;血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王靜;Eg5、Ki-67在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 覃建穎;IL-21和Tc1細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對(duì)比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2147208