【摘要】：惡性腫瘤因具有極強(qiáng)的侵襲和轉(zhuǎn)移能力,嚴(yán)重危害著人類的生命健康。目前臨床抗癌化療藥物多存在毒副作用高、療效短、特異性差、易產(chǎn)生耐藥性等諸多問題。隨著納米技術(shù)的快速發(fā)展,結(jié)合了醫(yī)學(xué)、材料學(xué)和生物學(xué)等多學(xué)科優(yōu)勢的納米智能載藥為攻克腫瘤提供了新方案,其可塑性強(qiáng)、穩(wěn)定性好,同時(shí)能夠結(jié)合分子影像、藥物呈遞、在體診斷和腫瘤靶向等多項(xiàng)功能,已成為癌癥納米醫(yī)學(xué)的重點(diǎn)研究領(lǐng)域。本文融合納米醫(yī)學(xué)和腫瘤光學(xué)治療前沿,研究采用FDA批準(zhǔn)的小分子光敏劑吲哚菁綠和生物可降解納米材料,構(gòu)建了包載吲哚菁綠的磷脂-聚合物納米顆粒、共包載阿霉素和吲哚菁綠的溫度敏感型納米顆粒和負(fù)載阿霉素的新型納米氧載體等三種智能納米載藥,并深入探究了載體系統(tǒng)粒徑大小、靶向藥物控釋和氧化應(yīng)激-化學(xué)治療聯(lián)合作用對抗癌藥物呈遞和腫瘤治療效果的影響,通過高效智能的藥物靶向控釋和可視化精準(zhǔn)光學(xué)治療,為提高藥物的生物利用度和療效提供了新思路,也為進(jìn)一步徹底治愈腫瘤提供新策略、新方法。一、構(gòu)建新型磷脂-聚合物納米顆粒,提高藥物靶向用于高效的腫瘤光熱治療通過控制納米顆粒的粒徑增加藥物在腫瘤部位的富集是增強(qiáng)藥物抗腫瘤效果的重大挑戰(zhàn)。為探究納米顆粒的活體生物分布和腫瘤富集效果,本文通過簡單地納米自沉淀法,合成了39 nm、68 nm和116nm三種粒徑的包載吲哚菁綠的磷脂-聚合物納米顆粒INPs。三種顆粒具有優(yōu)良的顆粒單分散性質(zhì)、粒徑分布和熒光穩(wěn)定性,以及增強(qiáng)的光熱轉(zhuǎn)換性質(zhì)。體外細(xì)胞攝取和光熱治療實(shí)驗(yàn)表明,39nm的inps更易被細(xì)胞攝取,并表現(xiàn)出優(yōu)于68nm和116nm顆粒的光熱治療效果。inps的近紅外熒光為亞細(xì)胞定位和體內(nèi)代謝與分布提供了一種實(shí)時(shí)監(jiān)測的方法。活體熒光成像和抑瘤實(shí)驗(yàn)表明,68nm的inps在bxpc-3移植瘤部位實(shí)現(xiàn)了最大的富集量,并表現(xiàn)出最佳的腫瘤抑制效果,腫瘤被完全治愈。本文建立了一種安全無毒、粒徑可控和診療一體化的inps模型用于安全無毒的活體腫瘤成像及其光熱治療。相關(guān)研究成果以第一作者發(fā)表在biomaterials(2014,35,6037-6046)上,申請國家發(fā)明專利1項(xiàng)(201310516245.5)。二、構(gòu)建共包載阿霉素和吲哚菁綠的溫敏納米載體用于近紅外光驅(qū)動(dòng)的腫瘤可視化精準(zhǔn)治療對內(nèi)部/外部刺激響應(yīng)的智能納米顆粒能夠用于實(shí)現(xiàn)藥物在腫瘤部位的選擇性釋放。在高于43℃的條件下,溫敏脂質(zhì)能夠發(fā)生從固態(tài)到液態(tài)的相轉(zhuǎn)變,破壞載體結(jié)構(gòu),從而快速釋放藥物。本文設(shè)計(jì)了一種近紅外光驅(qū)動(dòng)、共包載阿霉素(dox)和吲哚菁綠(icg)的溫敏納米藥物di-tsl。該體系采用溫敏脂質(zhì)控制藥物釋放,dox和icg熒光實(shí)時(shí)監(jiān)控納米顆粒分布,及dox和icg的化療/光熱治療效果聯(lián)合抑制腫瘤。結(jié)果表明,di-tsl尺寸均一,熒光/粒徑穩(wěn)定性良好,近紅外激光觸發(fā)后藥物釋放效率提高3倍;被細(xì)胞內(nèi)吞后,近紅外激光觸發(fā),溶酶體內(nèi)部的di-tsl產(chǎn)生高熱導(dǎo)致溶酶體破裂,di-tsl“打開”釋放出dox,增強(qiáng)了化療效果;在活體腫瘤中,di-tsl具有增強(qiáng)的藥物駐留(icg和dox駐留量提高4倍和7倍)和激光驅(qū)動(dòng)的藥物釋放,能夠高效的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,完全消除腫瘤且無毒副作用。DI-TSL體系將提供一種按需釋放藥物的新策略用于腫瘤聯(lián)合治療。相關(guān)研究成果以第一作者發(fā)表在Scientific Reports(2015,5,14258),申請發(fā)明專利1項(xiàng)(201410119236.7)。三、構(gòu)建新型核-殼型納米氧載體,干預(yù)細(xì)胞代謝機(jī)制用于腫瘤聯(lián)合治療采用聚合物內(nèi)核包載血紅蛋白,陽離子磷脂外殼吸附內(nèi)嵌化療藥物阿霉素的DNA雙鏈,成功制備了新型的復(fù)合的納米氧載體A/D-ONC。該納米氧載體能夠載氧,上調(diào)線粒體的ATP和活性氧基團(tuán)(ROS)產(chǎn)量。增量的ATP能夠顯著促進(jìn)阿霉素從具有ATP響應(yīng)的A/D-ONC中釋放出來用于化療,成功將對細(xì)胞生長有利的ATP轉(zhuǎn)變致命的化療;同時(shí),增量的ROS能夠提高自身對細(xì)胞的殺傷力。通過有效結(jié)合這兩個(gè)因素,A/D-ONC實(shí)現(xiàn)了更高的細(xì)胞致死效果,相比于游離的阿霉素提高了438%。該納米氧載體通過簡單地氧氣干預(yù),將對細(xì)胞有利和有害的因素,均轉(zhuǎn)變或放大為對細(xì)胞有害的因素,實(shí)現(xiàn)對癌細(xì)胞“殊途同歸”的殺傷作用,為新型腫瘤治療提供了新的窗口。相關(guān)研究成果以第一作者發(fā)表在Advanced Healthcare Materials(DOI:10.1002/adhm.201600121)。
[Abstract]:In order to improve the bioavailability and therapeutic effect of nano - particles , it has been proved that inps is more easily absorbed by cells and can be combined with molecular imaging , drug presentation , body diagnosis and tumor targeting .
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R730.5

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9 王s，

本文編號：2121636