本文選題：胃癌 + 組織芯片技術(shù)��； 參考：《吉林大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：目的： 胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，也是全球危害人類健康的主要的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織/國際癌癥研究中心（IARC）曾公布的數(shù)據(jù)統(tǒng)計結(jié)果顯示，在全球范圍內(nèi)，2012年胃癌發(fā)生新病例約95.2萬人（不包含未就診患者），中國2012年新發(fā)病例40.8萬，占全球新發(fā)胃癌病例總數(shù)的42.6%；從死亡率上來說，2012年全球范圍內(nèi)，胃癌死亡病例約為72.3萬人，死亡率為10.2/10萬人，而我國胃癌死亡病例為32.5萬人，死亡率為21.9/10萬人。因此研究影響胃癌發(fā)生及預(yù)后的分子生物學(xué)機制，并且尋找能夠幫助預(yù)測胃癌預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物及判斷胃癌患者的生存預(yù)后是目前胃腸外科醫(yī)生的研究方向。 方法： 我們在前期研究中，已經(jīng)應(yīng)用了蛋白通路芯片技術(shù)（PPA）在蛋白質(zhì)水平上初步對胃癌信號傳導(dǎo)通路蛋白表達(dá)譜的變化進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)有22種蛋白在胃癌及正常胃粘膜中存在差異性表達(dá)，其中9種蛋白在胃癌中高表達(dá)，我們在此應(yīng)用不同方法進(jìn)一步驗證這9種蛋白在組織中的表達(dá)情況。本研究應(yīng)用組織芯片技術(shù)（Tissue Microarray，TMA）檢測126例胃癌組織及30例正常胃粘膜中9個蛋白質(zhì)的表達(dá)情況。應(yīng)用X2檢驗或Fisher精確概率法檢測差異性蛋白與臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系。本研究還應(yīng)用聚類分析方法鑒定差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)，并應(yīng)用Ingenuity Pathway Analysis（IPA）分析軟件研究差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)對胃癌信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)的影響。為了檢測與胃癌患者的預(yù)后特征相關(guān)的蛋白質(zhì)，我們對應(yīng)用聚類分析及Kaplan-Miere生存分析對差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)進(jìn)行了特征分析。為了進(jìn)一步明確這些蛋白影響胃癌患者預(yù)后的程度，我們對臨床病理學(xué)參數(shù)進(jìn)行Kaplan-Miere單因素分析，發(fā)現(xiàn)與胃癌患者總體生存和預(yù)后相關(guān)的臨床病理學(xué)參數(shù)，并與蛋白相結(jié)合應(yīng)用主成分提取法進(jìn)行了因子分析，找出了具有較強相關(guān)性的因子，并建立了胃癌患者預(yù)后預(yù)測模型。 結(jié)果： 我們的研究發(fā)現(xiàn)，在9個蛋白質(zhì)中，經(jīng)TMA分析，8個蛋白質(zhì)在胃癌組織和正常胃粘膜之間存在差異性表達(dá)，這8個蛋白在不同的腫瘤大小、組織學(xué)分型、脈管浸潤狀態(tài)等臨床病理學(xué)參數(shù)之間存在差異性表達(dá)，這些差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)可能是潛在的與胃癌進(jìn)展、分期和預(yù)后相關(guān)的分子標(biāo)志物。IPA系統(tǒng)根據(jù)這些差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)繪制出了胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，分析結(jié)果表明，這些蛋白質(zhì)與細(xì)胞死亡和生存，DNA復(fù)制、重組以及修復(fù)，細(xì)胞周期，細(xì)胞發(fā)展以及細(xì)胞生長和增殖相關(guān)，并且這些蛋白質(zhì)也與癌癥，代謝疾病，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心理疾病以及血液病相關(guān)，另外這些蛋白也與組織發(fā)育，結(jié)締組織發(fā)育和功能，頭發(fā)和皮膚發(fā)育和功能，血液系統(tǒng)發(fā)育和功能以及心血管系統(tǒng)發(fā)育和功能等生理系統(tǒng)發(fā)展和功能相關(guān)。這些蛋白主要涉及癌癥的分子機制信號傳導(dǎo)通路，HER-2信號傳導(dǎo)通路，膠質(zhì)瘤信號傳導(dǎo)通路，HGF信號傳導(dǎo)通路以及UVB誘導(dǎo)MAPK信號傳導(dǎo)通路等經(jīng)典信號傳導(dǎo)通路；這些蛋白質(zhì)的上游調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)可能為進(jìn)一步選擇胃癌的靶向治療藥物存在指導(dǎo)價值；經(jīng)過聚類分析，我們發(fā)現(xiàn)其中一個Cluster與其余Cluster在生存上存在差異；進(jìn)一步經(jīng)過生存分析表明5個蛋白質(zhì)（CDK2，AKT1，XIAP，Notch4以及p-PKC/β2）經(jīng)過聚類分析將患者分為兩組，經(jīng)過生存分析顯示5個蛋白聚類分組、年齡、腫瘤大小和脈管浸潤是影響胃癌病人預(yù)后的獨立性因素。經(jīng)過因子分析，因子1（蛋白質(zhì)因子）、因子2（病理學(xué)因子）、因子3（臨床因子）和因子4（組織學(xué)分型）是胃癌患者生存的獨立性影響因素，由四個因子建立的胃癌預(yù)后預(yù)測模型能夠評估胃癌患者的生存預(yù)后。 結(jié)論： 本研究著眼于前期研究發(fā)現(xiàn)的9種胃癌信號傳導(dǎo)通路蛋白質(zhì)，通過胃癌組織標(biāo)本和正常胃粘膜組織標(biāo)本的蛋白質(zhì)表達(dá)水平進(jìn)行TMA分析，研究差異性表達(dá)的蛋白質(zhì)的信號傳導(dǎo)通路在胃癌發(fā)生過程中對胃癌細(xì)胞發(fā)育、運動、生長和增殖以及凋亡的作用。發(fā)現(xiàn)在9種蛋白質(zhì)種8中存在差異性表達(dá)，這些蛋白質(zhì)分別與腫瘤大小、組織學(xué)分型、脈管浸潤等臨床病理學(xué)狀態(tài)相關(guān)，可能作為判斷胃癌進(jìn)展、分期和預(yù)后的分子標(biāo)志物。經(jīng)過生存特征分析后發(fā)現(xiàn)5個蛋白可以將患者分為兩組，兩組間在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度和TNM分期之間存在差異特性，并且5個蛋白組成的分組是影響胃癌患者預(yù)后的獨立因素。特別是經(jīng)過因子分析后，建立的4個因子模型，即因子1（蛋白質(zhì)因子）、因子2（病理學(xué)因子）、因子3（臨床因子）和因子4（組織學(xué)分型）是胃癌患者生存的獨立性影響因素，，是行之有效的胃癌患者預(yù)后預(yù)測系統(tǒng)。
[Abstract]:Purpose :

Gastric cancer is one of the most common malignant tumors in China and is one of the major malignant tumors in the world . According to the data statistics published by the World Health Organization / International Cancer Research Center ( IARC ) , there are about 95,000 new cases of gastric cancer in 2012 ( excluding non - visited patients ) , and 40.8 million new cases in 2012 , accounting for 42.6 % of the total number of new cases of gastric cancer in the world .
From the mortality rate , in 2012 , the mortality rate of gastric cancer was 72.3 million , the mortality rate was 10.2 / 100,000 , and the death rate of gastric cancer in our country was 32.50 million , the mortality rate was 21 . 9 / 100 000 . Therefore , the molecular biological mechanism affecting the occurrence and prognosis of gastric cancer was studied , and it was found that the biological marker which can help predict the prognosis of gastric cancer and the prognosis of gastric cancer patients were the research direction of the current gastrointestinal surgeon .

Method :

In order to further clarify the prognostic significance of these proteins in gastric cancer patients , we find out that there are 22 kinds of proteins in gastric cancer and normal gastric mucosa . We also use cluster analysis method to identify the expression of 9 proteins in gastric cancer . In order to further clarify the prognostic significance of these proteins in gastric cancer patients , we find out the clinical pathological parameters related to the overall survival and prognosis of patients with gastric cancer .

Results :

The results show that these proteins are related to the development and function of cancer , metabolic diseases , nervous system diseases , psychological diseases and blood diseases . These proteins also relate to the development and function of cancer , metabolic diseases , nervous system diseases , psychological diseases and blood diseases . These proteins also relate to the development and function of cancer , metabolic diseases , nervous system diseases , psychological diseases and blood diseases . These proteins also relate to the development and function of cancer , metabolic diseases , nervous system diseases , psychological diseases and blood diseases .
The upstream regulatory proteins of these proteins may provide a guiding value for the further selection of targeted therapeutic agents for gastric cancer ;
After cluster analysis , we find that one of the clusters is different from other clusters in existence ;
The survival analysis showed that five proteins ( CDK2 , AKT1 , XIAP , Notch4 and p - PKC / 尾2 ) were classified into two groups . The survival analysis showed that 5 protein clusters , age , tumor size and vascular invasion were the independent factors affecting the prognosis of gastric cancer patients .

Conclusion :

In this study , we focus on the protein expression of 9 gastric cancer signal transduction pathways found in the previous studies , and study the role of signal transduction pathways of differentially expressed proteins in the development , movement , growth and proliferation of gastric cancer cells and the role of apoptosis in gastric cancer .
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.2

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2098564