本文選題：PDCD4 + 結(jié)腸炎��； 參考：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究目的程序性凋亡蛋白-4(programmed cell death protein 4,PDCD4)因其在凋亡細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)被發(fā)現(xiàn)而得此名,已有的研究證實(shí)PDCD4可在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯水平抑制多種蛋白分子的表達(dá),具有抑癌基因的作用,可抑制多種腫瘤的生長、侵襲和遷移。此外,研究表明,PDCD4在一些炎癥性疾病中也具有重要的作用。在小鼠中,我們和其他學(xué)者的研究發(fā)現(xiàn)PDCD4可以促進(jìn)I型糖尿病、實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、動脈粥樣硬化以及肥胖相關(guān)炎癥等炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展。而我們還發(fā)現(xiàn)PDCD4在脂多糖/D-半乳糖苷誘導(dǎo)的急性肝損傷中則可以起到一種保護(hù)作用。因此,PDCD4在炎癥過程中的作用仍不十分確定,尚需加強(qiáng)相關(guān)研究以進(jìn)一步明確。另外,最近幾年的研究顯示炎癥與腫瘤的轉(zhuǎn)化密切相關(guān),而PDCD4是否在炎-癌轉(zhuǎn)化中發(fā)揮作用尚不清楚。炎性腸病(inflammatory bowel diseases,IBDs)也是一種重要的炎癥性疾病,而PDCD4對于炎性腸病的作用仍有待研究。炎性腸病是一種腸道慢性非特異性炎癥性疾病,包括克羅恩病(Crohn's disease, CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)兩種主要類型。炎性腸病的發(fā)病原因目前尚不十分明了,其可能的發(fā)病原因包括遺傳因素、腸道屏障功能受損、腸道微生物改變和免疫失調(diào)等多種因素。炎性腸病可以顯著提升結(jié)腸癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),而其中潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。結(jié)腸炎誘發(fā)結(jié)腸癌的機(jī)制目前尚不清楚,一般認(rèn)為,腸道的慢性炎癥可以促進(jìn)腸道黏膜的惡性轉(zhuǎn)化,從而最終導(dǎo)致結(jié)腸癌。目前的研究認(rèn)為,動脈粥樣硬化是脂質(zhì)代謝異常所導(dǎo)致的一種慢性炎癥性疾病,數(shù)據(jù)顯示許多炎癥因子和免疫細(xì)胞參與動脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程。而最新的研究認(rèn)為,在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中,血管周圍脂肪在其中起到了至關(guān)重要的作用。以往認(rèn)為,血管周圍脂肪的作用僅僅是對血管進(jìn)行保護(hù),但最近的相關(guān)研究顯示,血管周圍脂肪可以通過分泌一些具有代謝活性的脂肪因子、趨化因子和激素樣因子影響心血管系統(tǒng)的功能以及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。我們的前期研究證實(shí),PDCD4可以促進(jìn)小鼠動脈粥樣硬化的發(fā)生并可在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的過程中影響血管壁的慢性炎癥過程。由于血管周圍脂肪對于動脈粥樣硬化亦有重要影響,因此,PDCD4亦有可能通過調(diào)控血管周圍脂肪的炎癥表型從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生。為了闡明PDCD4在炎性腸病及相關(guān)腸道腫瘤中的作用,和PDCD4對于血管周圍脂肪及其炎癥表型的影響,本論文從以下兩個(gè)方面進(jìn)行研究：一、PDCD4對小鼠急性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的調(diào)控作用及其分子機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)PDCD4的缺失可以明顯促進(jìn)小鼠急性結(jié)腸炎；證明PDCD4缺失對結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展具有促進(jìn)作用；發(fā)現(xiàn)PDCD4可以通過調(diào)控IL-6/STAT3信號通路從而在小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮保護(hù)性作用；二、PDCD4對血管周圍脂肪炎癥表型的影響發(fā)現(xiàn)PDCD4可以影響血管周圍脂肪的炎癥表型和白色脂肪化,從而影響鄰近血管血管壁病變的形成。研究方法一、PDCD4對小鼠急性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的調(diào)控作用及其分子機(jī)制(一)使用Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠,利用DSS誘導(dǎo)小鼠急性結(jié)腸炎模型。測量小鼠體重、檢測大便潛血等臨床指標(biāo),計(jì)算疾病指數(shù)。利用HE染色分析小鼠腸道病理改變并計(jì)算炎癥積分。(二)使用Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠,聯(lián)合應(yīng)用AOM和DSS誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌模型。使用免疫組化的方法檢測病程不同階段野生型小鼠腸道局部PDCD4的表達(dá)水平。通過HE染色分析小鼠腸道病理改變并計(jì)算炎癥積分,分析腫瘤的大小、數(shù)量及位置。(三)提取小鼠腸道組織RNA并合成cDNA,使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)。體外培養(yǎng)小鼠腸道組織,取培養(yǎng)上清液,應(yīng)用ELISA法檢測上清液中TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的水平。取小鼠血清,應(yīng)用ELISA法檢測小鼠血清中TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)。(四)通過免疫組化的方法檢測結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程早期小鼠腸道上皮細(xì)胞增殖情況。(五)通過免疫熒光染色分析結(jié)腸炎以及結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌不同病程階段小鼠腸道局部p-STAT3的表達(dá)水平。(六)取Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞、骨髓來源巨噬細(xì)胞,通過LPS刺激產(chǎn)生IL-6,使用ELISA法分析IL-6的表達(dá)水平。(七)在小鼠結(jié)腸癌細(xì)胞系中使用PDCD4干擾體系,CCK8法檢測IL-6/STAT3信號通路相關(guān)細(xì)胞增殖。Western-blot法檢測PDCD4對IL-6/STAT3信號通路活化的影響。并使用STAT3抑制劑重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)確證PDCD4對IL-6/STAT3信號通路及其相關(guān)細(xì)胞增殖的影響。(八)使用Pdcd4-/小鼠和野生型小鼠,體內(nèi)應(yīng)用sgp130Fc阻斷IL-6/STAT3信號通路的活化,聯(lián)合應(yīng)用AOM和DSS建立小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌模型,觀察結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程早期小鼠腸道上皮增殖情況的改變。二、PDCD4對血管周圍脂肪炎癥表型的影響(一)使用Apoe-/-小鼠和Apoe-/-小鼠(DKO)高脂喂養(yǎng)19周,建立動脈粥樣硬化模型。(二)檢測小鼠體重變化,觀察小鼠胸主動脈、腹主動脈周圍脂肪外觀,留取胸主動脈、腹主動脈大體標(biāo)本。并剝離小鼠胸腹主動脈周圍脂肪、腸系膜脂肪、附睪脂肪,提取各部位脂肪組織RNA并合成cDNA,使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測各脂肪因子、趨化因子、細(xì)胞因子的表達(dá)。HE染色觀察小鼠胸主動脈周圍脂肪組織形態(tài)。(三)將取自高脂喂養(yǎng)8周后的Apoe-/-小鼠和DKO小鼠的胸腹主動脈周圍脂肪以及附睪脂肪分別移植入高脂喂養(yǎng)2周的Apoe-/-小鼠左側(cè)頸動脈周圍,觀察在Apoe-/-小鼠中,相應(yīng)脂肪組織對緊鄰血管的血管壁病變形成的影響。結(jié)果一、PDCD4對小鼠急性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的調(diào)控作用及其分子機(jī)制(一) PDCD4缺失可促進(jìn)DSS誘導(dǎo)的小鼠急性結(jié)腸炎1. PDCD4缺失顯著加重小鼠結(jié)腸炎相關(guān)臨床癥狀結(jié)果顯示,Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠相比結(jié)腸炎的程度明顯加重,體重下降比野生型小鼠更為明顯。和野生型小鼠相比,Pdcd4-/-小鼠表現(xiàn)出了更為嚴(yán)重的血便,因此疾病指數(shù)也明顯高于野生型小鼠。證明PDCD4的缺失可以顯著加重小鼠急性結(jié)腸炎。2. PDCD4缺失加重結(jié)腸炎小鼠腸道局部病理改變通過HE染色發(fā)現(xiàn),Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠相比,在腸道局部表現(xiàn)出了更嚴(yán)重的炎癥病理改變,如炎性細(xì)胞浸潤、腸道上皮損傷、局部水腫等。并且其炎癥起病更早。Pdcd4-/-小鼠的炎癥積分明顯高于野生型小鼠,進(jìn)一步證明PDCD4的缺失可以加重小鼠急性結(jié)腸炎。(二) PDCD4基因缺失促進(jìn)小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展1. PDCD4在小鼠腸道局部的表達(dá)隨結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程進(jìn)展而降低結(jié)果顯示,隨著結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程的進(jìn)展,在野生型小鼠腸道局部,PDCD4的表達(dá)明顯呈下調(diào)趨勢。至結(jié)腸癌階段PDCD4的表達(dá)已完全缺失。提示PDCD4在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌疾病過程中具有重要作用。2.結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程早期腸道局部炎癥結(jié)果顯示,在小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程的早期,Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠的腸道局部均表現(xiàn)出慢性炎癥的特征,而其中Pdcd4-/-、鼠的炎癥積分略高于野生型小鼠。3. PDCD4對結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌腫瘤大小、數(shù)量、位置的影響結(jié)果表明,Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程的晚期,腫瘤位置大多位于結(jié)腸遠(yuǎn)端。且Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠相比,腫瘤的體積明顯增大、數(shù)量明顯增多。證明PDCD4的缺失可以促進(jìn)結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展。(三) PDCD4基因缺失在小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程早期可促進(jìn)腸道上皮細(xì)胞增殖結(jié)果表明,Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠相比,在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程的早期,腸道上皮的增殖明顯增強(qiáng),證明PDCD4可以調(diào)控結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌疾病過程中腸道上皮的增殖。(四) PDCD4基因缺失使結(jié)腸炎小鼠腸道局部TNF-α、IL-6表達(dá)水平上調(diào)1. PDCD4在蛋白水平影響TNF-α、IL-6的表達(dá)結(jié)果表明,體外培養(yǎng)結(jié)腸炎造模后Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠腸道組織的培養(yǎng)上清中,TNF-α、IL-6均有明顯上升,其中IL-6的表達(dá)量明顯高于TNF-α,并且PDCD4對IL-6的調(diào)控作用也較TNF-α顯著。證明PDCD4對TNF-α、IL-6在蛋白水平上具有調(diào)控作用。2. PDCD4對于TNF-α、IL-6的表達(dá)在轉(zhuǎn)錄水平上的影響結(jié)果顯示,在Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠腸道局部,PDCD4基因的缺失在轉(zhuǎn)錄水平上對IL-6的表達(dá)并無影響,而自結(jié)腸炎病程的第5天起,在轉(zhuǎn)錄水平上明顯提高了TNF-a的表達(dá)。3. PDCD4基因缺失使結(jié)腸炎小鼠血清中IL-6水平升高結(jié)果顯示,在結(jié)腸炎造模后的Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠血清中,PDCD4基因缺失使小鼠血清中IL-6的水平明顯升高。進(jìn)一步證明了PDCD4對于IL-6的調(diào)控作用。(五)PDCD4缺失在小鼠體內(nèi)促進(jìn)了IL-6/STAT3信號通路的活化結(jié)果顯示,在結(jié)腸炎以及結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程的各階段,Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠相比腸道局部p-STAT3的表達(dá)明顯上調(diào),證明PDCD4的缺失能明顯促進(jìn)IL-6/STAT3通路的活化。(六)PDCD4缺失使小鼠巨噬細(xì)胞IL-6分泌增加結(jié)果表明,在腹腔巨噬細(xì)胞和骨髓來源的巨噬細(xì)胞中,PDCD4的缺失均能明顯上調(diào)IL-6的表達(dá)。提示PDCD4對免疫細(xì)胞產(chǎn)生IL-6的調(diào)控作用是PDCD4調(diào)控結(jié)腸炎以及結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的主要機(jī)制。(七)PDCD4缺失促進(jìn)了小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞與IL-6相關(guān)的細(xì)胞增殖1. PDCD4缺失的小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞的IL-6相關(guān)細(xì)胞增殖增強(qiáng)結(jié)果顯示,在小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞系中使用PDCD4沉默體系降低PDCD4的表達(dá)之后,在IL-6刺激之前,對于細(xì)胞增殖無明顯影響；而在IL-6刺激存在的情況下,PDCD4的缺失可以明顯促進(jìn)小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞系的增殖。證明PDCD4的缺失可以促進(jìn)小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞中IL-6相關(guān)的細(xì)胞增殖。2. PDCD4缺失使小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞IL-6/STAT3信號通路活化增強(qiáng)結(jié)果顯示,在PDCD4缺失的小鼠腸道上皮細(xì)胞中,使用IL-6刺激之后可明顯增強(qiáng)p-STAT3的表達(dá),證明在小鼠腸道上皮細(xì)胞中PDCD4的缺失可以明顯促進(jìn)IL-6/STAT3信號通路的活化。3.阻斷小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞中的IL-6/STAT3信號PDCD4對IL-6相關(guān)細(xì)胞增殖的影響消失結(jié)果顯示,在使用了STAT3阻斷劑之后,PDCD4對于小鼠結(jié)腸癌上皮細(xì)胞IL-6相關(guān)細(xì)胞增殖的調(diào)控作用消失,進(jìn)一步證明了PDCD4通過調(diào)控IL-6/STAT3信號通路調(diào)節(jié)小鼠腸道上皮細(xì)胞IL-6/STAT3信號通路相關(guān)細(xì)胞增殖的作用。(八)體內(nèi)阻斷IL-6/STAT3信號通路對于小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程早期腸道上皮細(xì)胞增殖的影響結(jié)果表明,在使用了sgp130Fc體內(nèi)特異性阻斷IL-6/STAT3信號通路之后,在結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌病程的早期,Pdcd4-/-小鼠和野生型小鼠之間在腸道上皮細(xì)胞增殖方面的差異消失了。進(jìn)一步證明PDCD4是通過調(diào)節(jié)IL-6/STAT3信號通路來調(diào)節(jié)小鼠腸道上皮細(xì)胞的增殖。二、PDCD4對高脂誘導(dǎo)血管周圍脂肪及其相關(guān)炎癥的影響(一)PDCD4對Apoe-/-小鼠體重及血管周圍脂肪重量無影響結(jié)果表明,高脂喂養(yǎng)19周之后,PDCD4在Apoe-/-小鼠中對于小鼠的體重并無影響。PDCD4對于高脂喂養(yǎng)8周后的Apoe-/-小鼠血管周圍脂肪的外觀和重量亦無影響。(二)PDCD4缺失的血管周圍脂肪具有抗炎表型1.PDCD4缺失的血管周圍脂肪高表達(dá)脂聯(lián)素和PPAR-γ結(jié)果表明,PDCD4基因的缺失使得高脂喂養(yǎng)19周之后的Apoe-/-小鼠胸主動脈周圍脂肪中的脂聯(lián)素水平明顯上調(diào),而在腸系膜脂肪中,PDCD4基因的缺失則可以顯著上調(diào)PPAR-γ的表達(dá)。而這兩種脂肪因子均具有一定的抑炎性。此外PDCD4基因?qū)τ贏poe-/-小鼠體內(nèi)瘦素的表達(dá)無明顯影響。2.PDCD4基因的缺失上調(diào)血管周圍脂肪中抗炎性細(xì)胞因子TGF-p的表達(dá)結(jié)果顯示,PDCD4基因缺失可以在高脂喂養(yǎng)19周之后的Apoe-/-小鼠腸系膜脂肪中顯著提高抑炎性細(xì)胞因子TGF-β的表達(dá)水平。PDCD4對于IL-10的表達(dá)無明顯影響。3.PDCD4基因的缺失顯著降低了血管周圍脂肪中促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、 IFN-γ的表達(dá)結(jié)果表明,PDCD4基因的缺失可以顯著降低高脂喂養(yǎng)19周之后的Apoe-/-小鼠胸主動脈周圍脂肪和腹主動脈周圍脂肪中IL-1p的表達(dá),同時(shí)還能夠顯著降低Apoe-/-小鼠腹主動脈周圍脂肪中IFN-y的水平。而在腸系膜脂肪中,PDCD4的缺失則可以顯著降低IL-6的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明,PDCD4的缺失在各處脂肪中均能夠抑制促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。4.PDCD4基因缺失降低了趨化因子MCP-1的表達(dá)水平結(jié)果顯示,在高脂喂養(yǎng)19周之后的Apoe-/-小鼠的腹主動脈周圍脂肪中,PDCD4的缺失顯著下調(diào)了趨化因子MCP-1的表達(dá)水平,而對IL-8的表達(dá)無明顯的調(diào)控作用。以上結(jié)果表明PDCD4基因的缺失能夠促使Apoe-/-小鼠的血管周圍脂肪產(chǎn)生具有抑炎傾向的炎癥表型。(三)PDCD4基因缺失能輕度延緩高脂誘導(dǎo)的胸主動脈周圍棕色脂肪細(xì)胞的白色化結(jié)果表明,在高脂喂養(yǎng)19周之后的Apoe-/-小鼠胸主動脈周圍脂肪中,PDCD4基因的缺失可以顯著提高棕色脂肪標(biāo)記物CIDEA的表達(dá)水平,對另外的棕色脂肪及白色脂肪標(biāo)記物UCP-1、αP2、HOXC9無明顯影響。HE染色的結(jié)果顯示PDCD4的缺失可以使Apoe-/-小鼠胸主動脈周圍脂肪白色化的程度有一定的減輕。這些結(jié)果提示PDCD4對于小鼠胸主動脈周圍脂肪的棕色化可能具有一定的影響。(四)PDCD4于不同位置的脂肪組織炎癥表型及脂肪白色化的調(diào)控作用不同結(jié)果顯示,PDCD4對于高脂喂養(yǎng)19周之后的Apoe-/-小鼠不同位置的脂肪組織炎癥表型的影響并不十分一致。PDCD4的缺失對IL-1p的下調(diào)作用存在于胸、腹主動脈周圍脂肪。在胸主動脈周圍脂肪中,PDCD4的缺失可以上調(diào)脂聯(lián)素的表達(dá)；在腹主動脈周圍脂肪中,PDCD4的缺失可以降低MCP-1、IFN-γ的水平；在腸系膜脂肪中,PDCD4的缺失則可以下調(diào)IL-6的表達(dá),提高PPAR-γ、TGF-β的水平。此外,PDCD4對于Apoe-/-小鼠胸主動脈周圍脂肪的棕色化也有一定的影響,其缺失能夠顯著提高棕色脂肪標(biāo)記物CIDEA的表達(dá)。而盡管PDCD4的缺失能夠使Apoe-/-小鼠血管周圍脂肪的炎癥表型產(chǎn)生明顯的抑炎性傾向,并在一定程度上調(diào)控其棕色化,但對于Apoe-/-小鼠內(nèi)臟脂肪的炎癥表型則無明顯的影響。說明血管周圍脂肪組織對于PDCD4對小鼠脂肪炎癥表型的調(diào)控作用更加敏感。(五)PDCD4缺失的血管周圍脂肪能夠抑制其鄰近血管血管病變的發(fā)生將Apoe-/-小鼠及DKO小鼠胸腹主動脈周圍脂肪及附睪脂肪分別移植入Apoe-/-小鼠左側(cè)頸動脈周圍之后發(fā)現(xiàn),移植了Apoe-/-胸腹主動脈周圍脂肪和Apoe-/-附睪脂肪的小鼠頸動脈血管壁和假手術(shù)組小鼠相比出現(xiàn)增厚的現(xiàn)象,而移植了DKO胸腹主動脈周圍脂肪和DKO附睪脂肪的小鼠頸動脈血管壁并未出現(xiàn)增厚。提示血管周圍脂肪中的PDCD4能夠促進(jìn)鄰近血管病變的發(fā)生。結(jié)論1. PDCD4可以通過調(diào)控IL-6/STAT3通路及其介導(dǎo)的細(xì)胞增殖從而在急性結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)性作用。2. PDCD4可以對小鼠胸、腹主動脈周圍脂肪以及腸系膜脂肪、附睪脂肪的棕色化和炎癥表型分別產(chǎn)生不同的影響,并由此調(diào)控鄰近血管病變的發(fā)生。創(chuàng)新性及研究意義1.首次證實(shí)PDCD4的缺失可以通過促進(jìn)IL-6/STAT3信號通路的活化促進(jìn)小鼠腸道上皮細(xì)胞的增殖,從而促進(jìn)小鼠結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌的發(fā)生。為利用PDCD4治療結(jié)腸炎和結(jié)腸炎相關(guān)腫瘤提供了依據(jù)。2.首次證明PDCD4可以對小鼠血管周圍脂肪棕色化及炎癥表型產(chǎn)生影響并由此可影響鄰近血管病變的發(fā)生,為理解血管周圍脂肪炎癥表型及其相關(guān)分子機(jī)制提供了新的思路,為干預(yù)治療提供新的靶點(diǎn)。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R730.2
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本文編號：2092976