本文選題：胃癌 + 預(yù)后　； 參考：《青島大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：目的:通過研究P53蛋白、微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI)在胃癌中的表達(dá)情況,探討P53、微衛(wèi)星不穩(wěn)定與胃癌臨床病理特征關(guān)系、及相關(guān)性,比較胃癌患者的各項臨床病理及分子指標(biāo)對胃癌預(yù)后的不同影響,篩選出影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素,并評價其對預(yù)后影響的準(zhǔn)確度。方法:研究采用回顧性分析調(diào)查青大附院2010年1月-2012年12月行根治性胃癌手術(shù)患者(D2根治術(shù),并達(dá)到R0切除),按納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出合格病例120例,選定8個可能對根治性胃癌術(shù)后患者預(yù)后有影響的預(yù)后因素(性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、組織學(xué)分化程度、脈管侵犯、TNM分期、CEA等),再以免疫組織化學(xué)法檢測胃癌患者腫瘤組織中錯配修復(fù)蛋白(MLH1、PMS2、MSH2、MSH6)及P53蛋白表達(dá)缺失情況,進(jìn)一步得出高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)表達(dá)缺失率,分析兩者(MSI-H、P53)表達(dá)缺失與患者臨床病例參數(shù)的關(guān)系。共確定10項指標(biāo),先使用Kaplan--Meier(乘積一極限法)方法計算總的各年生存率,并對相關(guān)各個因素進(jìn)行生存率的單因素分析,對各因素組間的生存分布比較采用Log-Rank(對數(shù)秩檢驗)方法檢驗,再以Cox比例風(fēng)險回歸模型進(jìn)行多因素分析,最終確定選出影響胃癌根治性術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素,再通過預(yù)后指數(shù)(PI)公式(PI=B1X1+B2X2+B3X3……+Bk Xk)計算出每個胃癌患者的預(yù)后指數(shù)(PI)值,將患者分為高危、中危和低危三個組,比較這三組患者的生存情況,得出預(yù)后指數(shù)(PI)值對病人生存率的影響,最后通過ROC曲線分析預(yù)后指數(shù)在預(yù)測胃癌患者5年生存情況的準(zhǔn)確性。結(jié)果:1錯配修復(fù)蛋白(MMRP)的表達(dá):120例胃癌組織中的MMRP表達(dá)缺失率為39.2%,其中MLH1、PMS2、MSH2及MSH6表達(dá)缺失率分別為19.2%、16.7%、11.7%及10.8%,MLH1與PMS2共同表達(dá)缺失率為11.7%,MSH2與MSH6共同表達(dá)缺失率為6.7%,統(tǒng)計分析結(jié)果顯示MLH1與PMS2表達(dá)呈正相關(guān)(rs=0.446,P=0.001),MSH2與MSH6表達(dá)亦呈正相關(guān)(rs=0.373,P=0.013)。4種蛋白均表達(dá)缺失者2例(1.6%),MLH1與MSH2共同表達(dá)缺失者1例(0.8%),MLH1,PMS2與MSH2三者共同表達(dá)者1例(0.8%),MLH1,MSH2與MSH6三者共同表達(dá)缺失者1例(0.8%)。2 MLH1表達(dá)缺失率與胃癌患者性別(P=0.08)、年齡(P=0.69)、腫瘤大小(P=0.63)、腫瘤部位(P=0.7)、腫瘤分化程度(P=0.8)、CEA(P=0.63)均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)(P0.05);而僅與腫瘤TNM分期(P=0.03)、脈管癌栓侵犯(P=0.02)有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),即隨TNM分期越早,MLH1表達(dá)缺失越高;PMS2表達(dá)缺失率僅與腫瘤TNM期(P=0.016)有關(guān),差異有統(tǒng)計學(xué)意義,與患者性別(P=0.794)、年齡(P=0.93)、腫瘤大小(P=0.358)、腫瘤部位(P=0.436)、腫瘤分化程度(P=0.856)、CEA(P=0.933)均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)。MSH2表達(dá)缺失率與胃癌患者性別(P=0.79)、年齡(P=0.3)、腫瘤分化程度(P=0.514)、腫瘤大小(P=0.763)、有無脈管癌栓(P=0.592)、CEA(P=0.665)均無關(guān),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);而與腫瘤部位(P=0.036)、TNM分期(P=0.016)有關(guān)(P0.05)。MSH6表達(dá)缺失率與胃癌患者年齡(P=0.668)、腫瘤大小(P=0.852)、腫瘤部位(P=0.279)、腫瘤分化程度(P=0.787)、有無脈管癌栓(P=0.086)均無關(guān)(P0.05);而與患者性別(P=0.044)、TNM分期(P=0.011)有關(guān)(P0.05),即在女性患者中的MSH6表達(dá)缺失率明顯高于男性患者,在胃癌早期病變中MSH6表達(dá)缺失率明顯高于晚期病變組。3 P53表達(dá):P53表達(dá)陽性率為51.7%,P53過表達(dá)與胃癌組織學(xué)分化程度(P=0.024)、脈管侵犯(P=0.01)、TNM分期(P=0.02)等有明顯相關(guān)性,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。P53蛋白表達(dá)陽性率在低分化腺癌中顯著高于中高分化腺癌,III期腫瘤P53蛋白表達(dá)陽性率顯著高于I和II期腫瘤,隨著腫瘤侵犯脈管,P53表達(dá)陽性率也明顯增高,P53蛋白表達(dá)在不同性別(P=0.95)、年齡(P=0.89)、腫瘤部位(P=0.90)、CEA(P=0.16)間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。4高頻MSI(MSI-H)表達(dá):根據(jù)錯配修復(fù)蛋白的發(fā)生頻率將120例胃癌患者分為3組:對4種錯配修復(fù)蛋白均無缺失者判定為微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS),僅一種錯配修復(fù)蛋白缺失者為MSL-L,至少有兩種錯配修復(fù)蛋白缺失者為MSI-H,即MSI-H組27例,MSI-L組20例,MSS組73例。MSI陽性率為39.2%(47/120),MSI與P53呈負(fù)相關(guān)(rs=0.36,P=0.001),MSI-H陽性率為22.5%(27/120)。MSI-H與腫瘤部位(P=0.048)、TNM分期(P=0.002)、脈管侵犯(P=0.019)等有關(guān)(P0.05)。MSI-H表達(dá)在胃竇部明顯高于胃體及賁門部,其表達(dá)與TNM分期早晚亦有顯著統(tǒng)計學(xué)意義,III期胃癌患者中MSI-H表達(dá)陽性率顯著低于I和II期腫瘤,隨著脈管的局部侵犯增強(qiáng),MSI-H表達(dá)陽性率呈逐漸降低,MSI-H表達(dá)在不同性別(P=0.567)、年齡(P=0.861)及組織學(xué)分化程度(P=0.778)、腫瘤大小(P=0.523)、CEA(P=0.38)間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。5生存分析:全組120例胃癌患者的1-、3-、5-年總生存率分別為91.7%、70.0%和56.5%。中位生存時間為60個月,總體生存時間均數(shù)為46.2月,95%的可信區(qū)間為(42.816,49.534)。單因素分析顯示病理組織學(xué)分化程度(P=0.038),CEA(P=0.048),TNM分期(P=0.001),P53(P=0.012)及MSI-H(P=0.003)與胃癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)(均P0.05),而患者的年齡(P=0.405)、性別(P=0.491)、腫瘤部位(P=0.821)、腫瘤最大徑(P=0.622),脈管是否侵犯(P=0.157)與生存率無統(tǒng)計學(xué)意義(均P0.05)。將單因素分析中各項因素納入多因素Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素回歸分析,結(jié)果表明具有獨(dú)立意義的指標(biāo)包括,病理分期(B=0.826,P=0.018,95%可信區(qū)間1.152,4.532),P53蛋白(B=0.671,P=0.032,95%可信區(qū)間1.059,3.614)及MSI-H(B=1.007,P=0.028,95%可信區(qū)間1.121,7.691)是影響胃癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立因素(均P0.05),而在單因素分析中對胃癌預(yù)后有影響的病理組織學(xué)分化程度(P=0.064),CEA(P=0.264)等指標(biāo),并不能作為影響胃癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素。TNM I/II期患者的1-、3-、5-年的生存率分別100%、81.6%和75.4%,III期患者的1-、3-、5-年的生存率分別85.9%、59.2%和43.5%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=12.107,P=0.001)。兩兩比較后發(fā)現(xiàn),I+II期與III期患者l-、3-、5-年生存率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(X2值分別為7.388、7.534和12.107,均P0.05),I/II期和III期患者的生存時間均數(shù)為53.1月,95%可信區(qū)間為(49.304,56.766)和41.5月,95%可信區(qū)間為(36.695,46.199)。P53陰性的胃癌患者1-、3-、5-年的生存率分別98.3%、79.3%和67.2%,P53陽性的胃癌患者1-、3-、5-年的生存率分別85.5%、58.1%和46.5%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=6.388,P=0.012)。兩兩比較后發(fā)現(xiàn),P53陰性與P53陽性患者l-、3-、5-年生存率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(X2值分別為6.468、6.974和6.388,均P0.05),P53陰性和P53陽性患者的生存時間均數(shù)分別為51.1月,95%可信區(qū)間為(47.282,54.849)及41.6月,95%可信區(qū)間為(36.397,49.534)。MSI-H的患者1-、3-、5-年的生存率分別98.3%、79.3%和67.2%,MSI-L/MSS的胃癌患者1-、3-、5-年的生存率分別85.5%、58.1%和46.5%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2=6.388,P=0.012)。兩兩比較后發(fā)現(xiàn),1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(X2=3.063,P=0.080);而3年和5年生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(X2值分別為5.875和6.388,均P0.05)。MSI-H與MSI-L/MSS胃癌患者的總體生存時間均數(shù)為56.2月,95%的可信區(qū)間為(52.783,59.587),和43.3月,95%的可信區(qū)間為(39.234,47.294)。6預(yù)后指數(shù)(prognostic index,PI)及ROC曲線分析:將上述有預(yù)后意義的3項指標(biāo)(TNM、P53、MSI-H),根據(jù)不同的變量賦值,使用其相對應(yīng)的B值。得到預(yù)后指數(shù)PI的范圍在:0-2.574,并將120例患者分為3組,低位組PI"f0.635共12例,中危組0.635PI1.9305共71例,高危組PI"g1.9305共37例�；颊呱鏁r間均數(shù)為46.175個月(標(biāo)準(zhǔn)誤1.714,95%可信區(qū)間為42.816,49.534),以其為基準(zhǔn)節(jié)點(diǎn)時,PI靈敏度為91.7%,特異度為40.7%。單因素分析顯示PI1低危組1-、3-、5-年生存率分別為100%,100%,90.9%,PI2中危組1-、3-、5-年生存率分別為98.6%,78.9%,67.5%,PI3高危組1-、3-、5-年生存率分別為76.3%,39.5%,25.8%,Logrank檢驗X2=32.332,P=0.000,這三組患者間有統(tǒng)計學(xué)意義。PI1低危組、PI2中危組與PI3高危組患者的生存時間均數(shù)分別為58.5月、95%的可信區(qū)間為(55.827,61.264),51.2個月、95%的可信區(qū)間為(47.875,54.566),33.2個月,95%的可信區(qū)間為(26.396,39.949)。胃癌患者的累計生存率隨著PI值的增大而下降,預(yù)后指數(shù)(PI)值能有效反映患者的預(yù)后。預(yù)后指數(shù)(PI)值越大,預(yù)后越差,預(yù)后指數(shù)(PI)值越小,預(yù)后越好。以生存均數(shù)46.175月為基準(zhǔn)節(jié)點(diǎn)時,PI靈敏度為90.9%,特異度為40.4%。對胃癌術(shù)后患者5年生存率通過ROC曲線分析進(jìn)行分析,得知PI曲線下面積為0.695,標(biāo)準(zhǔn)誤0.061,95%可信區(qū)間為(0.576-0.814),P=0.027;TNM曲線下面積為0.659,標(biāo)準(zhǔn)誤0.049,95%可信區(qū)間為(0.563-0.775),P=0.003;MSI-H曲線下面積為0.684,標(biāo)準(zhǔn)誤0.051,95%可信區(qū)間為(0.584-0.784),P=0.004;P53曲線下面積為0.627,標(biāo)準(zhǔn)誤0.051,95%可信區(qū)間為(0.528-0.727),P=0.016。表明這4項指標(biāo)均判定為影響胃癌預(yù)后的因素(P0.05)。結(jié)論1四種錯配修復(fù)蛋白主要與TNM分期有關(guān),但四種錯配修復(fù)蛋白表達(dá)與胃癌等臨床病理特征又有各自特點(diǎn),MLH1與PMS2、MSH2與MSH6常常協(xié)同表達(dá)或缺失。2與MSI-L/MSS相比,MSI-H胃癌具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)行為,其與腫瘤部位、TNM分期、脈管侵犯等有關(guān);P53過表達(dá)與胃癌組織學(xué)分化程度、脈管侵犯、TNM分期有明顯相關(guān)性;MSI與P53表達(dá)呈負(fù)相關(guān),提示二者參與胃癌的不同發(fā)生發(fā)展過程。MSI-H及P53與胃癌臨床病理特征關(guān)系密切,對預(yù)測胃癌的風(fēng)險及惡性程度的評估等具有指導(dǎo)意義,并可作為評估胃癌惡性生物學(xué)行為及預(yù)后的參考指標(biāo)。3 TNM分期,MSI-H及P53是影響胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。預(yù)后指數(shù)(PI)可以有效地預(yù)測胃癌患者的預(yù)后,胃癌患者的累計生存率隨著PI值的增大而下降,了解影響胃癌預(yù)后的因素對臨床上治療病人有重要的實(shí)用價值。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.2

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 孫超,謝陽桂,施公勝;細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)基因bcl-2、p53在卵巢漿液性囊腺癌中的表達(dá)及其與臨床病理特征的關(guān)系[J];河南腫瘤學(xué)雜志;2003年02期

2 胡建功,王春陽,宋立剛,孫立新;妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中p53的表達(dá)研究[J];腫瘤防治研究;2004年03期

3 毛曉韻;范垂鋒;魏晶;劉崇;姚凡;金鋒;;乳腺導(dǎo)管內(nèi)增生性病變p53外顯子突變的研究[J];中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報;2011年01期

4 仇加高;;乳腺浸潤性導(dǎo)管癌中p53和表皮生長因子受體的表達(dá)及其意義[J];實(shí)用癌癥雜志;2013年01期

5 劉節(jié)，楊淑杰;不同類型卵巢漿液性囊腺腫瘤p53抑癌基因蛋白的表達(dá)[J];中華婦產(chǎn)科雜志;1995年11期

6 郭喬楠，，陳意生;16例骨原發(fā)性惡性纖維組織細(xì)胞瘤中p53的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;1996年03期

7 閻軍峰;頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者P53抗體反應(yīng)分析[J];國外醫(yī)學(xué).口腔醫(yī)學(xué)分冊;1998年01期

8 胡建功;敖亞洲;謝朝輝;宋立剛;王寧;董雪峰;張祥宏;;P53與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的增殖和凋亡[J];基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床;2007年11期

9 張松濤;張媛媛;張壯;李小玉;李龍江;;重組腺病毒p53影響口腔黏膜異常增生細(xì)胞生長的分子機(jī)制[J];中國腫瘤;2013年03期

10 曲章義;敏感檢測P53突變的變性梯度凝膠電泳法[J];國外醫(yī)學(xué).遺傳學(xué)分冊;1993年06期

相關(guān)會議論文 前10條

1 孫鐵錚;呂厚山;;類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎成纖維樣滑膜細(xì)胞活化蛋白激酶的持續(xù)活化和P53的異常表達(dá)[A];中華醫(yī)學(xué)會全國風(fēng)濕病學(xué)年會論文匯編[C];2003年

2 張躍偉;;經(jīng)皮肝門靜脈穿刺序貫注射P53和化療栓塞治療原發(fā)性肝癌門靜脈癌栓療效觀察[A];第十二屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2009年

3 靖士俠;彭佐良;孫愛清;;重組人p53腺病毒的藥理作用與臨床應(yīng)用[A];2007年全國生化與生物技術(shù)藥物學(xué)術(shù)年會論文集[C];2007年

4 王翔;劉艷輝;毛慶;劉進(jìn)平;游潮;;突變P53對人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療敏感性和耐藥性的影響及作用機(jī)制[A];中國抗癌協(xié)會神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會第八屆學(xué)術(shù)會議論文集[C];2011年

5 張曉志;陳澤建;余清;張衛(wèi)民;彭朝暉;;重組人p53腺病毒制品基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)展[A];第三屆中國腫瘤學(xué)術(shù)大會教育論文集[C];2004年

6 劉秀梅;王凱;;原發(fā)性干燥綜合征唇腺組織中P53及相關(guān)基因表達(dá)的研究[A];第十二屆全國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)會議論文集[C];2007年

7 張莉薇;席興華;;Survivin和P53在翼狀胬肉組織中的表達(dá)及對其細(xì)胞凋亡和增殖的影響[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二屆全國眼科學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2007年

8 官泳松;孫龍;賀慶;劉源;;重組人p53腺病毒基因局部注射聯(lián)合肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌[A];第一屆中國腫瘤微創(chuàng)治療研討會暨中國抗癌協(xié)會腫瘤微創(chuàng)治療專業(yè)委員會成立大會論文集[C];2005年

9 姜振;;高壓氧對遞增負(fù)荷訓(xùn)練大鼠骨骼肌自由基代謝與P53、Bcl-2蛋白表達(dá)的影響[A];第五屆全國青年體育科學(xué)學(xué)術(shù)會議、第二屆中國體育博士高層論壇論文集[C];2008年

10 陸為民;吳靜;沈洪;楊學(xué)文;朱萱萱;李克涓;朱長樂;單兆偉;;益氣清熱方對Ⅰ型幽門螺桿菌感染裸鼠胃粘膜P53、Bcl-2表達(dá)的影響[A];中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會第二十四次全國脾胃病學(xué)術(shù)交流會論文匯編[C];2012年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 劉超;肝癌非手術(shù)患者p53熱點(diǎn)突變檢測暨人自噬標(biāo)簽Atg8家族蛋白變異剪接本的結(jié)構(gòu)分析[D];復(fù)旦大學(xué);2011年

2 劉星;氡致人支氣管上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化過程中p53介導(dǎo)的能量代謝改變[D];蘇州大學(xué);2016年

3 張茂申;P53和微衛(wèi)星不穩(wěn)定在胃癌中的表達(dá)及其與預(yù)后的相關(guān)性研究[D];青島大學(xué);2017年

4 劉軍葉;p53對乏氧誘導(dǎo)基因表達(dá)的影響及腺病毒載體介導(dǎo)的腫瘤乏氧靶向性基因治療[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2004年

5 饒進(jìn)軍;E1B缺陷型腺病毒抗腫瘤效應(yīng)與宿主細(xì)胞P53及腺病毒受體的關(guān)系[D];第一軍醫(yī)大學(xué);2001年

6 何超;TRIM29逆轉(zhuǎn)P53突變型結(jié)腸癌奧沙利鉑耐藥及其機(jī)制的研究[D];中南大學(xué);2014年

7 王堯;p53和EAF2雙敲除小鼠模型誘導(dǎo)前列腺癌形成機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2015年

8 王瀾;重組腺病毒介導(dǎo)人野生型p53、GM-CSF和B7-1基因體外修飾慢性髓性白血病細(xì)胞瘤苗的實(shí)驗研究[D];中國人民解放軍軍需大學(xué);2001年

9 張建兵;JWA和p53信號通路分子聯(lián)合預(yù)測胃癌預(yù)后和在個體化治療中的意義[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

10 周興;膀胱癌P21WAF1/CIP1、P53和mdr-1基因的表達(dá)，相互間的調(diào)控及其臨床意義[D];中山醫(yī)科大學(xué);1999年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 郭素珍;子宮內(nèi)膜癌組織中Maspin、P53水平的表達(dá)及其相關(guān)性研究[D];河南科技大學(xué);2015年

2 張婷;p53突變對肝癌惡性程度及抗癌藥物耐受的影響研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

3 朱涵靜;類BRC2肽的固相合成及與靶肽p53(171-192)的相互作用[D];河南工業(yè)大學(xué);2015年

4 王賁士;線粒體DNA（mtDNA）D-Loop區(qū)突變與P53常見突變位點(diǎn)的相互作用關(guān)系及其對大腸癌化療敏感性的影響[D];濟(jì)南大學(xué);2015年

5 曹江平;谷胱甘肽過氧化物酶GPX2對p53的調(diào)控及作用機(jī)制研究[D];天津大學(xué);2014年

6 陳茂山;p53在乳腺癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

7 代艷芬;ER、PR、P53、Ki-67在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[D];吉林大學(xué);2016年

8 劉惠濱;mda-7/IL-24和p53在胃癌中的表達(dá)及意義[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2016年

9 袁磊;多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞中P53介導(dǎo)的Ran轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

10 趙立超;P53、Ki67、Survivin在甲狀腺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

本文編號：2092296