本文選題：食管鱗癌 + miR-1207-5p��； 參考：《鄭州大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景食管癌是我國(guó)較常見的惡性腫瘤,在世界范圍內(nèi),屬第六大最常見的癌癥,癌癥死亡的第五大原因,主要分為兩大亞型:食管鱗狀細(xì)胞癌(Esophageal Squamous Cell Carcinoma,ESCC)和食管腺癌(Esophageal Adenocarcinoma,EAC),西方國(guó)家食管癌以EAC為主,而ESCC在發(fā)展中國(guó)家較為普遍。目前對(duì)食管癌的治療仍以手術(shù)切除,輔以放化療的方法。受檢測(cè)方法等因素限制,多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬中晚期,傳統(tǒng)的治療方法不能有效延長(zhǎng)患者的生存期,因此從基因和分子水平探討食管癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制,顯得尤為必要和迫切。Micro RNAs(mi RNAs)是一類大小約20-24 nt的非編碼微小RNA,在生物中廣泛存在,并通過與靶標(biāo)基因m RNA上的3'端非翻譯區(qū)(3'untranslational region,3'-UTR)種子區(qū)域特異結(jié)合對(duì)靶基因?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控,或者維持靶基因的穩(wěn)定性。近年來的研究顯示,mi RNA通過與靶基因的3'-UTR結(jié)合從而抑制特定的癌基因或抑癌基因,其作用類似抑癌基因或癌基因,參與腫瘤細(xì)胞的生成、轉(zhuǎn)移、侵潤(rùn)及上皮間質(zhì)化轉(zhuǎn)化等多種生物學(xué)過程,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用,目前mi RNA在腫瘤中的研究己成為一個(gè)新熱點(diǎn)。mi RNA在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控是21世紀(jì)的一個(gè)里程碑似的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。多項(xiàng)研究證實(shí)mi RNAs在食管癌中的重要性和潛在應(yīng)用前景,多個(gè)抑制或促進(jìn)食管癌進(jìn)程的mi RNAs被發(fā)現(xiàn),如mi R-21、mi R-205、mi R-203、mi R-145、let7、mi R-196a等。mi R-1207-5p位于染色體8q24,由非編碼基因PVT1產(chǎn)生,與其同家族的還有mi R-1204、mi R-1205、mi R-1206和mi R-1208,PVT1是多種類型癌癥的一個(gè)潛在的致癌基因。該家族的mi R-1204和mi R-1206均發(fā)現(xiàn)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用。在包括乳腺癌、胃癌和腸癌多種腫瘤以及干燥綜合征、慢性腎衰竭等疾病中發(fā)現(xiàn)mi R-1207-5p異常表達(dá)并與疾病的惡性程度密切相關(guān),然而它在食管癌中的表達(dá)和作用尚未有研究報(bào)道。本課題主要包括:1.探討mi R-1207-5p在食管鱗癌組織及細(xì)胞中的表達(dá),以及與疾病的相關(guān)性;2.調(diào)控mi R-1207-5p表達(dá)水平對(duì)食管鱗癌細(xì)胞株EC9706和EC-1的生物學(xué)影響;3.初步探討mi R-1207-5p靶基因及抑制腫瘤的可能機(jī)制。研究目的在于探討mi R-1207-5p對(duì)食管鱗癌發(fā)生發(fā)展的影響,以期為食管鱗癌的診斷和防治提供理論依據(jù)。材料與方法第一部分mi R-1207-5p在食管鱗癌組織中的異常表達(dá)及其與臨床病理特征相關(guān)性1收集49例ESCC臨床標(biāo)本及其匹配的癌旁組織。2取3例ESCC中心組織及其匹配癌旁組織行Agilent mi RNA芯片檢測(cè),分析mi RNA的差異性表達(dá),篩選出上調(diào)或下調(diào)的mi RNA。3 TRIzol法提取組織總RNA并檢測(cè)RNA質(zhì)量;q RT-PCR法分別驗(yàn)證上調(diào)的mi RNA 3個(gè)(mi R-21-5p,mi R-138和mi R-196a-5p);下調(diào)的mi RNA 3個(gè)(mi R-133a,mi R-495和mi R-1207-5p);4根據(jù)mi R-1207-5p在組織中的表達(dá)水平,分析mi R-1207-5p表達(dá)水平與患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否、腫瘤定位、性別和年齡等之間的關(guān)系。5檢測(cè)5種鱗癌細(xì)胞株和正常食管上皮細(xì)胞中mi R-1207-5p的表達(dá)水平。第二部分mi R-1207-5p對(duì)食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響1合成mi R-1207-5p模擬物(mimics)和對(duì)應(yīng)的陰性對(duì)照(NC)后,通過脂質(zhì)體LipofectamineTM2000瞬時(shí)轉(zhuǎn)染鱗癌細(xì)胞株EC9706和EC-1。2應(yīng)用CCK-8(Cell Counting Kit-8)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的增殖變化。3 Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)觀察轉(zhuǎn)染后細(xì)胞的侵襲力。4 Annexin V-FITC/PI法和Hoechst33342/PI檢測(cè)細(xì)胞凋亡。PI染色檢測(cè)細(xì)胞周期變化。5合成經(jīng)修飾過的mi R-1207-5p模擬物(agomir)和對(duì)應(yīng)的NC后,通過脂質(zhì)體LipofectamineTM2000轉(zhuǎn)染鱗癌細(xì)胞EC9706,接種裸鼠皮下,檢測(cè)mi R-1207-5p在體內(nèi)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。第三部分mi R-1207-5p與STOML-2的靶向關(guān)系研究1通過Target Scan(www.targetscan.org)和mi RDB(www.mirdb.org)在線預(yù)測(cè)mi R-1207-5p的靶基因,STOML-2(Stomatin-like protein 2)為其潛在靶基因。2檢測(cè)49例鱗癌中心組織及其匹配癌旁組織的STOML-2 m RNA和蛋白表達(dá)水平,并與mi R-1207-5p在組織中的表達(dá)水平進(jìn)行相關(guān)性分析。3檢測(cè)5種鱗癌細(xì)胞中的STOML-2蛋白水平。4通過雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)驗(yàn)證靶基因。將STOML-2 3'-UTR的野生型(WT)和突變型(MT)序列插入pmir GLO載體構(gòu)建熒光素酶報(bào)告基因重組質(zhì)粒pmir GLO-STOML-2-3'-UTR-WT/MT;然后將其與mi R-1207-5p mimics或NC共轉(zhuǎn)染HEK293T細(xì)胞,分別檢測(cè)各組細(xì)胞熒光素酶活性;以驗(yàn)證STOML-2是否為mi R-1207-5p的靶基因。5將mi R-1207-5p mimics或NC轉(zhuǎn)染食管鱗癌細(xì)胞株EC9706和EC-1,WB檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)STOML-2蛋白表達(dá)情況。6運(yùn)用小RNA干擾技術(shù)降低鱗癌細(xì)胞中STOML-2的表達(dá),同時(shí)構(gòu)建缺失3'-UTR的表達(dá)真核表達(dá)載體pc DNA3.1-STOML-2上調(diào)鱗癌細(xì)胞中STOML-2的表達(dá),觀察其表達(dá)對(duì)細(xì)胞增殖和侵襲的影響;在細(xì)胞中利用表達(dá)載體pc DNA3.1-STOML-2上調(diào)STOML-2表達(dá),同時(shí)在細(xì)胞中共轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics或NC,觀察細(xì)胞增殖和侵襲的變化,并分析STOML-2是否阻斷mi R-1207-5p對(duì)細(xì)胞增殖和侵襲力的抑制作用。7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行,數(shù)據(jù)以X±s表示,組間比較采用t檢驗(yàn)和ANOVA。以P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性檢驗(yàn)用Spearman分析,以α=0.05為顯著性水準(zhǔn)。結(jié)果第一部分mi R-1207-5p在食管鱗癌組織中的異常表達(dá)及其與臨床病理特征相關(guān)性1在檢測(cè)的3例鱗癌中心組織中,芯片篩選出上調(diào)表達(dá)的mi RNAs 18個(gè),下調(diào)表達(dá)的mi RNAs 40個(gè)。2經(jīng)q RT-PCR驗(yàn)證的6個(gè)mi RNAs(mi R-21-5p,mi R-138,mi R-196a-5p,mi R-133a,mi R-495和mi R-1207-5p),表達(dá)均與芯片結(jié)果一致,其中mi R-1207-5p為下調(diào)表達(dá)。3 49例食管鱗癌中心組織與其匹配癌旁組織中,81.6%(40/49)的鱗癌患者腫瘤組織中mi R-1207-5p表達(dá)水平較癌旁對(duì)照組織降低;差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);統(tǒng)計(jì)分析表明:mi R-1207-5p表達(dá)水平下降與腫瘤分化程度有相關(guān)性(P0.01);與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期均有相關(guān)性(P0.01)。但與腫瘤定位、性別和年齡無(wú)關(guān)(P0.05)。4 5種鱗癌細(xì)胞中mi R-1207-5p的水平較正常上皮細(xì)胞低(P0.05)。第二部分mi R-1207-5p對(duì)食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響1轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics至食管鱗癌細(xì)胞株EC9706和EC-1后,與對(duì)照組比較,EC9706細(xì)胞內(nèi)mi R-1207-5p表達(dá)水平為34.20±3.86,EC-1細(xì)胞內(nèi)mi R-1207-5p表達(dá)水平為18.81±3.17,表達(dá)水平上調(diào),差異顯著(P0.01)2與轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p NC組相比,mi R-1207-5p mimics組細(xì)胞增殖率在48h后出現(xiàn)顯著抑制(P0.05);3轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics后,EC9706和EC-1兩種細(xì)胞穿過基質(zhì)膜的數(shù)量分別為43.6±6.19和39.2±4.70,與對(duì)照組比較顯著降低(P0.05)。4在轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics的細(xì)胞中,EC9706細(xì)胞凋亡率為(11.33±1.01)%,NC組為(6.31±0.54)%,P0.05;EC-1細(xì)胞凋亡率為(7.92±0.98)%,NC組為(4.88±0.53)%,P0.05。5 Blank、NC和mi R-1207-5p mimics各轉(zhuǎn)染組中,G0/G1期細(xì)胞比例在EC9706細(xì)胞中分別為54.84%,54.15%和66.85%;在EC-1細(xì)胞中分別為56.29%,55.96%和67.14%,mi R-1207-5p mimics組細(xì)胞G0/G1期細(xì)胞比例顯著增高,差異具有顯著性(P0.05);而S期細(xì)胞比例減少(EC9706:29.44%,31.15%和21.60%;EC-1:31.21%,32.14%和17.16%)。6裸鼠成瘤實(shí)驗(yàn)顯示:mi R-1207-5p agomir組腫瘤體積顯著低于mi R-1207-5p對(duì)照組腫瘤體積(P0.05),并且腫瘤生長(zhǎng)速度減緩。第三部分mi R-1207-5p與STOML-2的靶向關(guān)系研究1 Target Scan和mi RDB均預(yù)測(cè)STOML-2為mi R-1207-5p的靶基因之一。2檢測(cè)49例食管鱗癌中心組織與其匹配癌旁組織,發(fā)現(xiàn)STOML-2 m RNA和蛋白在癌組織中均表達(dá)升高,而mi R-1207-5p在癌組織中表達(dá)水平降低,相關(guān)性分析表明:mi R-1207-5p和STOML-2在組織中存在負(fù)相關(guān)(R2=0.73)。3 5種鱗癌細(xì)胞株中STOML-2蛋白表達(dá)高于正常食管上皮細(xì)胞。4共轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics和pmir GLO-STOML-2-3'-UTR-WT重組載體時(shí),細(xì)胞螢光素酶基因活性顯著降低(P0.01);而同時(shí)轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics和pmir GLO-STOML-2-3'-UTR-MT重組載體時(shí),細(xì)胞螢光素酶基因活性無(wú)顯著變化。5在EC9706和EC-1細(xì)胞中,WB結(jié)果顯示:與對(duì)照組相比,轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics的細(xì)胞中,STOML-2蛋白表達(dá)水平顯著抑制(P0.05);提示mi R-1207-5p mimics可以與STOML-2的3'-UTR結(jié)合并抑制其表達(dá),進(jìn)一步驗(yàn)證STOML-2為mi R-1207-5p的靶基因。6在EC9706和EC-1細(xì)胞中,運(yùn)用RNAi技術(shù)降低STOML-2的表達(dá)后,與對(duì)照組相比,細(xì)胞增殖和侵襲力顯著降低(P0.05)。7在EC9706和EC-1細(xì)胞中,轉(zhuǎn)染無(wú)3'-UTR的pc DNA3.1-STOML-2表達(dá)載體組,STOML-2蛋白表達(dá)水平與未轉(zhuǎn)染組比較,顯著升高。細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn)表明:與對(duì)照組比較,該組細(xì)胞穿過基質(zhì)膜的細(xì)胞數(shù)明顯增加,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);與共轉(zhuǎn)染mi R-1207-5p mimics和無(wú)3'-UTR的pc DNA3.1-STOML-2組比較,該轉(zhuǎn)染組細(xì)胞穿過基底膜的細(xì)胞數(shù)量無(wú)顯著性改變(P0.05)。結(jié)果顯示:mi R-1207-5p是通過結(jié)合STOML-2基因的3'-UTR而調(diào)控其表達(dá)的;上調(diào)STOML-2表達(dá)可部分逆轉(zhuǎn)mi R-1207-5p對(duì)鱗癌細(xì)胞侵襲的抑制作用。結(jié)論1食管鱗癌組織中共篩選獲得18個(gè)上調(diào)表達(dá)的mi RNAs,40個(gè)下調(diào)表達(dá)的mi RNAs。mi R-1207-5p在食管鱗癌組織中低表達(dá),并且mi R-1207-5p的表達(dá)水平與患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤進(jìn)程和TNM分期相關(guān)。2上調(diào)mi R-1207-5p表達(dá)能夠?qū)?xì)胞增殖和侵襲起抑制作用,而對(duì)細(xì)胞的凋亡則起促進(jìn)作用;mi R-1207-5p過表達(dá)能夠減緩腫瘤生長(zhǎng)速度,縮小腫瘤體積。3 STOML-2為mi R-1207-5p的靶基因,mi R-1207-5p可通過結(jié)合STOML-2的3'-UTR而調(diào)節(jié)其蛋白表達(dá)進(jìn)而調(diào)控食管鱗癌細(xì)胞生物學(xué)性狀。在組織中二者存在負(fù)相關(guān)關(guān)系。4 si RNA干擾STOML-2表達(dá)后,鱗癌細(xì)胞增殖和侵襲力降低。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.1

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1 劉建平;MTA1、VEGF-C在食管鱗癌中的表達(dá)及與臨床病理、腫瘤淋巴管生成的關(guān)系[D];川北醫(yī)學(xué)院;2015年

2 范玉宏;Caveolin-1在食管鱗癌浸潤(rùn)進(jìn)展中的作用研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 聞朋浩;同期放化療聯(lián)合DC-CIK對(duì)Ⅰ~Ⅱ期食管鱗癌的療效分析[D];新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院;2015年

4 王春麗;食管鱗癌高頻擴(kuò)增基因IGHMBP2的鑒定及其功能的初步研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

5 劉嬌;GPRC5A和STAT3在食管鱗癌中的表達(dá)及意義[D];鄭州大學(xué);2015年

6 朱毓卉;江蘇省泰興地區(qū)食管癌時(shí)空分布特征分析及女性生殖因素研究[D];山東大學(xué);2015年

7 孫智;黏蛋白1在食管鱗癌中的表達(dá)及其與臨床病理及預(yù)后的關(guān)系[D];山東大學(xué);2015年

8 楊蕾;熱休克蛋白HSP32、HSP27在食管鱗癌轉(zhuǎn)移中作用的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

9 楚旭;CDC2及PFTK1在食管鱗癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];河南科技大學(xué);2015年

10 范俊利;EZH2、BMI-1、FBXW7在食管鱗癌中表達(dá)的臨床意義[D];河南科技大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：2076314