本文選題：早期胃癌 + 診斷　； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年博士論文

【摘要】：胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤,位居腫瘤死因的第二位。我國胃癌的發(fā)病率僅次于日本,每年病死人數(shù)約30萬例。早期發(fā)現(xiàn)病變并進行相應(yīng)治療,可以顯著改善胃癌患者的5年生存率。然而早期胃癌病灶往往較小,缺乏明顯的臨床癥狀,診斷率較低。內(nèi)鏡檢查是有效篩查早期胃癌的手段之一,放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像技術(shù)的運用可以明顯提高早期胃癌的診斷率,具有重要意義。此外,尋找早期胃癌相關(guān)的診斷標(biāo)志物,并針對早期胃癌癌變機制進行進一步研究,有助于在胃癌發(fā)生早期對其進行識別,具有重要的臨床意義。許多研究表明,LncRNA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著多種不同的作用,有希望成為腫瘤新型標(biāo)志物,在腫瘤的診斷、治療等方面具有良好應(yīng)用前景。本課題分為兩個部分,第一部分為窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡對早期胃癌篩查診斷價值的研究,第二部分為早期胃癌LncRNA表達譜分析和生物學(xué)功能探索。第一部分窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡對早期胃癌篩查診斷價值的研究目的：通過對比分析普通白光內(nèi)鏡(white light endoscopy, WLE)、放大內(nèi)鏡(magnifying endoscopy, ME)和窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡(narrow-band imaging enhanced magnifying endoscopy, ME-NBI)對早期胃癌診斷的準(zhǔn)確性,評價放大內(nèi)鏡及窄帶成像技術(shù)的臨床應(yīng)用價值。方法：納入2010年3月至2012年6月在四家醫(yī)療中心進行WLE篩查的3616例患者(包含3675處局灶性胃粘膜病變),進一步接受ME及ME-NBI檢查,評估病變粘膜的微血管形態(tài)和微腺管形態(tài),以VS診斷標(biāo)準(zhǔn)作為內(nèi)鏡下癌性病變的診斷標(biāo)準(zhǔn),以活檢組織的病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn),評價WLE、ME和ME-NBI對早期胃癌診斷的準(zhǔn)確性。結(jié)果：3616例患者的3675處胃粘膜病變中,組織病理診斷證實慢性胃炎1508處,慢性胃炎伴腸上皮化生1279處,低級別上皮內(nèi)瘤變631處,早期胃癌257處。WLE診斷早期胃癌的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確率分別為71.2%、99.1%、85.5%、97.9%、97.1%,ME診斷的對應(yīng)值分別為81.3%、98.8%、83.3%、98.6%、97.6%, ME-NBI診斷的對應(yīng)值分別為87.2%、98.6%、82.1%、99.0%、97.8%。與WLE相比,ME和ME-NBI對早期胃癌診斷的靈敏度和準(zhǔn)確率均明顯升高,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論：WLE對早期胃癌的診斷具有較高準(zhǔn)確率,仍可作為早期胃癌篩查的首選方法,而對WLE發(fā)現(xiàn)的可疑局灶性病變,進一步行ME及ME-NBI篩查可以顯著提高診斷的準(zhǔn)確性。第二部分 早期胃癌LncRNA表達譜分析及其生物學(xué)功能探索目的：通過分析早期胃癌患者病變組織和其相應(yīng)癌旁慢性非萎縮性胃炎組織的LncRNA表達譜特征,尋找其生物學(xué)聯(lián)系和差異,篩選胃早期癌變可能起關(guān)鍵作用的LncRNA,研究該關(guān)鍵LncRNA表達水平改變對胃癌細胞增殖、遷移的影響,探索其生物學(xué)功能。方法：采用Agilent 8×60k基因芯片平臺,分析比較6例早期胃癌(early gastric cancer, EGC)患者病變組織及其相應(yīng)癌旁慢性非萎縮性胃炎組織樣品的LncRNA表達譜,通過生物信息學(xué)分析,獲得差異表達LncRNA,分別為LOC389332. LOC400043、LINC00982。針對有差異的上述3條LncRNA,以及文獻報道在胃癌組織中表達存在差異的1條LncRNA (UCA1),通過實時定量PCR (quantitative reverse-transcription PCR, qRT-PCR)在獨立的28例LGIN、30例HGIN、18例EGC、19例AGC和30例慢性胃炎患者的組織樣品中進行表達水平驗證。為進一步探索在早期胃癌病變組織中表達顯著升高的LOC389332、UCA1的生物學(xué)功能,本研究在HGC27、AGS這兩株胃癌細胞系和GES-1永生化正常胃粘膜上皮細胞中進行qRT-PCR表達水平驗證,并通過RNA干擾技術(shù)(RNA interference, RNAi)構(gòu)建LOC389332、UCA1沉默表達的HGC27、AGS胃癌細胞系模型,進行體外細胞增殖、遷移等功能試驗。同時采用Agilent 8×60k基因芯片平臺,針對LOC389332、 UCA1沉默表達的HGC-27胃癌細胞系模型,進行基因表達譜分析,初探上述LncRNA發(fā)揮作用的機制。結(jié)果：通過基因芯片分析發(fā)現(xiàn),早期胃癌病變組織與癌旁慢性非萎縮性胃炎組織表達譜比較,共有差異mRNA基因577個,差異LncRNA基因72個,差異mRNA基因GO富集主要與細胞膜功能、細胞信號傳導(dǎo)、細胞粘附等過程有關(guān)。與慢性非萎縮性胃炎組織相比,早期胃癌病變組織LOC389332相對含量顯著升高(P=0.0183), LOC400043、LINC00982相對含量顯著降低(P分別為0.0489和0.0051)。在獨立樣本驗證階段,LGIN、HGIN、EGC、AGC患者組織LOC389332、 UCA1表達水平顯著高于慢性胃炎患者(P0.001),而LOC400043、LINC00982表達水平顯著低于慢性胃炎患者(P0.001)。在胃癌細胞系HGC-27、AGS中,LOC389332、UCA1的表達水平高于GES-1。通過體外功能試驗發(fā)現(xiàn),LOC389332、 UCA1沉默表達可抑制HGC-27的增殖和遷移,提示LOC389332、UCA1是胃癌中潛在致癌的LncRNA。針對LOC389332、UCA1沉默表達的HGC-27胃癌細胞系模型進行的基因表達譜分析發(fā)現(xiàn),與對照組相比,LOC389332和UCA1沉默表達的胃癌細胞分別篩選出表達393個和423個表達改變的mRNA基因。GO富集結(jié)果顯示,其中表達下調(diào)的基因主要參與細胞膜功能、信號傳導(dǎo)、細胞粘附等過程,表達上調(diào)的基因未富集出明顯集中的功能群。結(jié)論：早期胃癌患者病變組織與癌旁慢性非萎縮性胃炎組織LncRNA表達譜差異顯著；LOC389332、UCA1是胃癌中潛在的非編碼致癌基因,其沉默表達可抑制胃癌細胞的增殖和遷移能力；LOC389332和UCA1可能通過改變細胞膜功能、信號傳導(dǎo)及細胞粘附能力發(fā)揮致癌作用,但其功能和作用機制仍有待進一步深入研究。
[Abstract]:Objective : To evaluate the diagnostic value of early gastric cancer by using narrow - band imaging enhanced endoscopy ( ME - NBI ) . The diagnostic accuracy of LncRNA was 81.3 % , 98.1 % , 85.5 % , 97.9 % , 97.1 % in early gastric cancer . The expression levels of LOC389332 and UCA1 in gastric carcinoma were studied by means of real - time quantitative reverse - transcription PCR ( QRT - PCR ) . The expression levels of LOC389332 and UCA1 were significantly lower than those in chronic gastritis ( P = 0.0183 ) , and the expression levels of LOC389332 and UCA1 were significantly lower than those in chronic gastritis ( P < 0.001 ) . The expression level of LOC389332 and UCA1 was higher than GES - 1 . In vitro function test , the expression of LOC389332 and UCA1 suppressed the proliferation and migration of HGC - 27 , suggesting that LOC389332 and UCA1 were the potential oncogenic LncRNA in gastric cancer .
LOC389332 , UCA1 is a potential non - coding oncogenic gene in gastric cancer , and its silencing expression can inhibit the proliferation and migration of gastric cancer cells .
LOC389332 and UCA1 may play a carcinogenic effect by changing cell membrane function , signal transduction and cell adhesion , but its function and mechanism of action still need to be further studied .
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.2

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本文編號：2058231