本文選題：多發(fā)性骨髓瘤 + 周?chē)窠?jīng)病交��； 參考：《浙江大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：目的：多發(fā)性骨髓瘤(MM)是異常漿細(xì)胞在骨髓中呈惡性克隆增生的疾病。目前,多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率逐年增加,已經(jīng)超過(guò)急性白血病,位居血液系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率的第二位。過(guò)去的5-10年里,隨著新藥物的問(wèn)世,MM的治療獲得了很大的改善,患者的生存時(shí)間得到延長(zhǎng),但與新藥物應(yīng)用如沙利度胺、硼替佐米等相關(guān)的PN并發(fā)癥也日益引起關(guān)注。多發(fā)性骨髓瘤CiPN的發(fā)生率較高,如沙利度胺治療相關(guān)PN(TiPN)的發(fā)生率為25%-75%,硼替佐米治療相關(guān)PN(BiPN)的發(fā)生率為40%-60%,沙利度胺和硼替佐米一線(xiàn)治療MM3-4級(jí)PN的發(fā)生率分別為5%-15%和6%-16%。PN臨床表現(xiàn)為皮膚感覺(jué)異常、肌肉無(wú)力和(或)自主神經(jīng)失調(diào),這些癥狀嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量,并部分程度上限制了藥物治療。多發(fā)性骨髓瘤化療后周?chē)窠?jīng)病變治療手段有限。常用的處方鎮(zhèn)痛藥對(duì)神經(jīng)性疼痛作用有限。減低化療藥物的劑量或減少療程會(huì)使神經(jīng)癥狀得到部分改善,但也不可避免的影響了多發(fā)性骨髓瘤的療效。本研究對(duì)近5年來(lái)在本中心接受治療的多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了從預(yù)防及評(píng)估到治療的系統(tǒng)的神經(jīng)病變管理,探討預(yù)防和治療CiPN的臨床經(jīng)驗(yàn)。我們采用化療前靜脈滴注氨磷汀預(yù)防CiPN;萬(wàn)珂皮下注射代替?zhèn)鹘y(tǒng)的靜脈推注的方式降低CiPN發(fā)生率；對(duì)2級(jí)以上的CiPN創(chuàng)新性地采取中醫(yī)針刺聯(lián)合甲鈷胺進(jìn)行治療,觀(guān)察治療的安全性和有效性,并采用神經(jīng)病變?cè)u(píng)估量表與肌電圖測(cè)量神經(jīng)傳導(dǎo)速度的方法相結(jié)合更準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)CiPN的療效。CiPN的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明。有研究表明自身免疫和炎癥反應(yīng)因子可能在CiPN的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用,我們對(duì)骨髓瘤患者在無(wú)PN狀態(tài)以及合并各級(jí)PN的狀態(tài)下的血清細(xì)胞因子濃度進(jìn)行了定量測(cè)定和研究,并對(duì)患者發(fā)生CiPN前后的兩次細(xì)胞因子水平進(jìn)行了自身對(duì)照研究,初步探討細(xì)胞因子在CiPN發(fā)生發(fā)展中的變化,期望尋找CiPN早期篩查和評(píng)估的生物學(xué)指標(biāo),并進(jìn)一步為CiPN尋找治療的重要靶點(diǎn)。第一部分多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病變的預(yù)防一、注射用氨磷汀對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米治療相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病變的保護(hù)作用方法：為觀(guān)察注射用氨磷汀對(duì)硼替佐米治療MM致周?chē)窠?jīng)病變的保護(hù)作用,我們對(duì)2012年1月至2013年12月在我中心94例接受硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的MM患者為觀(guān)察對(duì)象。所有觀(guān)察對(duì)象在接受硼替佐米(velcade,萬(wàn)珂)為主的聯(lián)合化療前均無(wú)外周神經(jīng)癥狀。將94例觀(guān)察對(duì)象分為氨磷汀保護(hù)組與對(duì)照組,保護(hù)組53例患者在使用萬(wàn)珂前給予氨磷汀300mg/m2靜脈滴注。同一時(shí)期在化療開(kāi)始前未予靜脈滴注氨磷汀保護(hù)的41例為對(duì)照組。對(duì)所有觀(guān)察對(duì)象按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的第3版常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE, version 3.0)進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)判及PN分級(jí)。所有患者觀(guān)察至停用萬(wàn)珂后3個(gè)月。記錄患者所有級(jí)別的PN,及其他所有3-4級(jí)不良事件(Adverse Events, AE).結(jié)果：與對(duì)照組相比,氨磷汀保護(hù)組并未改善總體PN和1-2級(jí)PN的發(fā)生,但3-4級(jí)PN的發(fā)生在氨磷汀保護(hù)組有所減少,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)趨勢(shì)(0.05P0.1)。從停止硼替佐米治療3個(gè)月內(nèi)PN恢復(fù)情況來(lái)看,氨磷汀保護(hù)組78%的患者PN得到恢復(fù),相比對(duì)照組(50%PN恢復(fù))有優(yōu)勢(shì),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。對(duì)比兩組的血液學(xué)不良反應(yīng)和其他常見(jiàn)非血液學(xué)不良反應(yīng),結(jié)果提示在MM患者接受硼替佐米為基礎(chǔ)的化療中,氨磷汀對(duì)骨髓抑制無(wú)明顯保護(hù)作用,對(duì)腹瀉／便秘、感染(包括帶狀皰疹病毒感染)均無(wú)明顯保護(hù)作用。從療效來(lái)看,氨磷汀的使用不影響化療療效,也不具有增強(qiáng)化療效果的作用。結(jié)論：氨磷汀對(duì)硼替佐米相關(guān)的PN具有一定的保護(hù)作用,可以減少3-4級(jí)PN的發(fā)生,明顯改善停用硼替佐米3月內(nèi)PN的恢復(fù),但對(duì)化療藥物的血液學(xué)毒性及感染等不良反應(yīng)無(wú)明顯保護(hù)作用。氨磷汀對(duì)化療療效無(wú)明顯影響,副作用可耐受。二、硼替佐米皮下注射對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米治療相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病變的保護(hù)作用方法：2013年4月至2014年6月期間在本中心住院,接受硼替佐米(商品名：萬(wàn)珂)化療的初治或復(fù)發(fā)的MM患者中符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者70例,隨機(jī)分為兩組,硼替佐米靜脈注射組(IV)和硼替佐米皮下注射組(SC),兩組各35例。除去脫落,對(duì)照組及治療組各34例納入統(tǒng)計(jì)。兩組間年齡、性別、疾病分期、萬(wàn)珂累積治療劑量及化療方案的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有研究對(duì)象均采用硼替佐米為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合化療,包括BAD、BCD、BD,每21天1療程。除脫落外,所有患者都完成2療程以上(2-6療程)化療。化療期間常規(guī)服用阿昔洛韋片預(yù)防帶狀皰疹病毒感染。據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE version 3.0)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。如出現(xiàn)PN,給予甲鈷胺(商品名：彌可保)營(yíng)養(yǎng)神經(jīng),并遵照藥物說(shuō)明書(shū)中的劑量調(diào)整方案調(diào)整硼替佐米給藥劑量或頻率。治療期間記錄患者所有級(jí)別的PN,及其他所有3-4級(jí)不良事件(AE)。療效評(píng)估參照2006年國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD),總有效率(ORR=CR+VGPR+PR)。每療程評(píng)估療效,患者治療過(guò)程中取得的最佳療效納入統(tǒng)計(jì)。采用GraphPad.Prism 5.01標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩組間數(shù)據(jù)的比較采用x2檢驗(yàn)的Fisher確切概率法,P0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果：符合入組條件的68例患者完成了2療程以上化療(其中IV組和SC組各34例)。SC組經(jīng)治療34例患者中4例(12%)獲得CR,19例(56%)獲得VGPR,3例(9%)獲得PR,總有效率達(dá)77%(26/34)。Ⅳ組經(jīng)治療34例患者中6例(18%)獲得CR,10例(29%)獲得VGPR,9例(26%)獲得PR,總有效率達(dá)73%(25/34)。兩組相比,SC組的VGPR率顯著優(yōu)于IV組(P=0.049),但兩組CR率、PR率及總有效率相比無(wú)顯著性差異(P0.05)。本研究中,IV組34例患者中共有30例(88%)出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng),其中導(dǎo)致化療減量10例(29%),停藥8例(24%)。SC組34例患者中共有24例(62%)出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng),其中導(dǎo)致化療減量7例(21%),停藥5例(15%)。兩組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。血液系統(tǒng)3級(jí)以上不良反應(yīng)以血小板減少最常見(jiàn),兩組均占18%,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；非血液系統(tǒng)3級(jí)以上不良反應(yīng)以周?chē)窠?jīng)病變最常見(jiàn),其次為感染和消化道反應(yīng)(便秘/腹瀉)。IV組34例中總共有21例出現(xiàn)PN(62%),其中1-2級(jí)PN為16例(47%),3-4級(jí)PN為5例(15%)。SC組34例中僅有10例出現(xiàn)PN(29%),其中1-2級(jí)PN為7例(21%),3-4級(jí)PN為3例(9%)。兩組相比,總PN發(fā)生率在SC組明顯低于IV組(P=0.014),1-2級(jí)PN發(fā)生率在SC組也明顯低于IV組(P=0.039),而3-4級(jí)PN發(fā)生率兩組相比差異無(wú)顯著性。結(jié)論：皮下注射硼替佐米的給藥途徑與靜脈注射相比減少了周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)生率,并且不影響藥物的療效,局部反應(yīng)輕微,臨床安全性良好,可以作為替代靜脈注射的給藥方式應(yīng)用于臨床治療。第二部分 中醫(yī)針刺聯(lián)合甲鉆胺治療多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)的周?chē)窠?jīng)病變方法：本中心2010年5月-2014年1月住院化療的符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者104例,隨機(jī)分為兩組,其中針刺聯(lián)合甲鈷胺的治療組52例,單用甲鈷胺的對(duì)照組52例。除去脫落,對(duì)照組及治療組各49例納入統(tǒng)計(jì)。兩組在年齡、性別、PN分級(jí)方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。甲鈷胺組(對(duì)照組)：用甲鉆胺針500μg肌肉注射,隔日1次,連用10次后改口服甲鉆胺片維持,500μg口服,每日3次,口服3個(gè)月。針刺聯(lián)合甲鉆胺組(治療組)：在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加針刺治療。針刺由高年資針灸科醫(yī)生操作(固定兩位醫(yī)生按規(guī)定處方實(shí)施)。評(píng)估療效：用FACT/GOG-Ntx questionnaire對(duì)患者日�；顒�(dòng)能力進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查,評(píng)估神經(jīng)病變程度；利用VAS疼痛評(píng)分法評(píng)估神經(jīng)痛；治療前后由專(zhuān)業(yè)技師負(fù)責(zé)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)測(cè)定,記錄雙側(cè)正中神經(jīng)、腓總神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV),以及雙側(cè)正中神經(jīng)和腓腸神經(jīng)的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SCV),取平均值。結(jié)果：VAS評(píng)估,經(jīng)過(guò)3療程治療,治療后相比治療前兩組疼痛均明顯減輕(P0.001),針刺組患者疼痛明顯改善,針刺治療組好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對(duì)照組(P0.01)。FACT/GOG-Ntx量表評(píng)估,對(duì)照組好轉(zhuǎn)不明顯,治療組明顯好轉(zhuǎn)(P0.001),且治療組好轉(zhuǎn)程度優(yōu)于對(duì)照組(P0.05)。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)方面,針刺組患者治療后的腓總神經(jīng)和正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MCV)較治療前明顯改善(分別為P0.01和P0.05)；而在甲鈷胺組,治療后較治療前改善不明顯(P0.05)。在感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)方面,針刺組治療后腓腸神經(jīng)SCV較治療前有明顯提高(P0.01),但正中神經(jīng)SCV治療前后無(wú)明顯差異(P0.05)。甲鉆胺組治療前后的感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度相比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。說(shuō)明針刺組患者的感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度有明顯提高(正中神經(jīng)SCV除外),而單用甲鉆胺不能提高感覺(jué)神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。治療后兩組相比,治療組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高程度比對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論： 本研究創(chuàng)新性使用針刺聯(lián)合甲鉆胺治療多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周?chē)窠?jīng)病變,療效明顯優(yōu)于單用甲鈷胺組。且該治療方案耐受性良好,安全有效。針灸對(duì)化療引起的周?chē)窠?jīng)病變的治療有很大的潛力,值得臨床推廣和進(jìn)一步研究。第三部分多發(fā)性骨髓瘤化療導(dǎo)致的周?chē)窠?jīng)病變相關(guān)細(xì)胞因子的研究方法：本中心2014年6月-2015年12月住院治療的確診多發(fā)性骨髓瘤患者,符合標(biāo)準(zhǔn)入組的患者111例,其中男性68人,女性43人,中位年齡60歲(年齡范圍31-84歲),所有患者入組時(shí)均進(jìn)行疾病分期分組,調(diào)查既往接受化療的情況,評(píng)估入組時(shí)疾病緩解狀態(tài)。入組患者每次入院治療時(shí)接受1次細(xì)胞因子檢測(cè),采用CBA流式方法檢測(cè),每位患者接受至少1次細(xì)胞因子檢測(cè)。同時(shí)根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究院不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE version 3.0)評(píng)估PN情況,根據(jù)每次檢測(cè)細(xì)胞因子時(shí)患者的PN情況,分為無(wú)PN (Non-PN),及有PN (PN)；其中有PN情況包括：1級(jí)PN (1-PN)和2-3級(jí)PN (2-3-PN)。結(jié)果：無(wú)PN狀態(tài)(Non-PN)下檢測(cè)細(xì)胞因子154例次,有PN狀態(tài)(PN)下檢測(cè)細(xì)胞因子94次,其中1級(jí)PN狀態(tài)(1-PN)下檢測(cè)細(xì)胞因子63例次,2-3級(jí)PN狀態(tài)下檢測(cè)細(xì)胞因子31例次(2-3-PN)。 non-PN組與PN組比較,IL-2、IL-4、 IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ及IL-17A的血清濃度均無(wú)明顯差異(P0.05); non-PN組與1-PN組,上述各種細(xì)胞因子濃度仍無(wú)顯著差異(P0.05)；進(jìn)一步比較non-PN組與2-3-PN組,發(fā)現(xiàn)2-3-PN組患者IL-2 (P=0.0230)、IL-6 (P=0.0138)、TNF-α(P=0.0080)血清濃度明顯高于non-PN組患者,而IL-4、IL-10、IFN-γ及IL-17A的血清濃度無(wú)顯著性差異。結(jié)果提示血清細(xì)胞因子IL-2、IL-6、TNF-α與2-3級(jí)PN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)聯(lián)(P0.05),以TNF-α的關(guān)聯(lián)最明顯(P0.01)。我們又對(duì)14例患者發(fā)生PN前后的兩次細(xì)胞因子水平進(jìn)行了自身對(duì)比的研究,發(fā)現(xiàn)IL-6(P=0.0347)、IL-10 (P=0.0475)、TNF-α(P=0.0004)血清水平在PN發(fā)生后較PN發(fā)生前有明顯的升高,其中TNF-α水平升高最為明顯(P0.001)；而IL-2、IL-4、IFN-γ、IL-17A血清水平在PN發(fā)生前后無(wú)顯著性變化(P0.05)。結(jié)論：與無(wú)PN患者相比,血清細(xì)胞因子IL-2、IL-6、TNF-α在2-3級(jí)PN的患者中明顯升高,其中TNF-α升高最為明顯。同一批患者中,IL-6、IL-10、TNF-α的血清水平在PN發(fā)生后較PN發(fā)生前有明顯的升高,其中TNF-α水平升高最為明顯(P0.001)。提示TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子參與了CiPN的發(fā)生發(fā)展,具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R733.3

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4 天津市腫瘤醫(yī)院血液科主任 張翼澾　李運(yùn)紅 胡顏 整理;多發(fā)性骨髓瘤 發(fā)病靜悄悄[N];健康報(bào);2011年

5 北京朝陽(yáng)醫(yī)院京西院區(qū)血液與腫瘤科主任醫(yī)師 黃仲夏;多發(fā)性骨髓瘤易誤診[N];健康報(bào);2013年

6 馬飛;抗多發(fā)性骨髓瘤新藥研發(fā)踏上新征途[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2013年

7 記者 馮衛(wèi)東;多發(fā)性骨髓瘤復(fù)發(fā)機(jī)理揭開(kāi)[N];科技日?qǐng)?bào);2013年

8 陳文明邋馮靜;多發(fā)性骨髓瘤 把握治療時(shí)機(jī)[N];健康報(bào);2007年

9 李穎;萬(wàn)珂為多發(fā)性骨髓瘤帶來(lái)希望[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

10 徐述湘;多發(fā)性骨髓瘤治療進(jìn)入新階段[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 鄧書(shū)會(huì);多發(fā)性骨髓瘤伴髓外病變臨床研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2014年

2 王棟;PAX5通過(guò)結(jié)合RIP2調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2013年

3 劉增艷;miR-186抑制多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞增殖的作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2016年

4 于曉晨;多發(fā)性骨髓瘤髓外病變患者M(jìn)YC激活的預(yù)后意義及其分子機(jī)制探討[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

5 范宇;ZNF545在多發(fā)性骨髓瘤、宮頸癌和食管癌中的表觀(guān)調(diào)控及其抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的機(jī)制研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2016年

6 魏華萍;嵌合抗原受體修飾的NK細(xì)胞在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2016年

7 韓曉雁;多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)性周?chē)窠?jīng)病變的防治策略及其相關(guān)細(xì)胞因子的研究[D];浙江大學(xué);2016年

8 吳洪坤;miR-145-3p靶向HDAC4調(diào)控多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞凋亡與自噬的作用及機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

9 楊龍江;血小板因子4及其17-70肽段在多發(fā)性骨髓瘤中的作用及機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2010年

10 王雅丹;腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在多發(fā)性骨髓瘤血管新生中的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 余慶峰;神經(jīng)鈣粘素在多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓瘤細(xì)胞中的表達(dá)及臨床意義[D];鄭州大學(xué);2015年

2 程瑩;淋巴細(xì)胞絕對(duì)數(shù)在初診多發(fā)性骨髓瘤中的臨床意義[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張李玉;多發(fā)性骨髓瘤患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞CT7表達(dá)與臨床相關(guān)性研究[D];東南大學(xué);2015年

4 賈雪;以50歲為界多發(fā)性骨髓瘤患者臨床特征對(duì)比分析[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2016年

5 靳重陽(yáng);多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞遺傳學(xué)臨床研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

6 李詩(shī)雅;65例多發(fā)性骨髓瘤患者免疫表型特點(diǎn)及預(yù)后因素分析[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

7 馬a花;硼替佐米聯(lián)合化療對(duì)初治多發(fā)性骨髓瘤患者DC亞群、IL-6、TNF-α的影響及與β2-MG的相關(guān)性研究[D];蘭州大學(xué);2016年

8 邢戀;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞亞群及IL-17、IL-23在多發(fā)性骨髓瘤中的意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

9 王強(qiáng)生;血清鐵調(diào)素的測(cè)定在多發(fā)性骨髓瘤中的臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

10 孫磊;多發(fā)性骨髓瘤患者中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值與預(yù)后的關(guān)系[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：2020649