本文選題：原發(fā)性肝癌 + 肝細(xì)胞核因子-1β��； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：研究背景及目的:肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范圍內(nèi)第六大常見惡性腫瘤,占腫瘤相關(guān)死亡的第三位,我國更是肝癌高發(fā)國家,每年新增患者占全球新發(fā)病例的一半以上。目前,盡管肝癌的治療方法呈多樣化發(fā)展,但其治療效果仍無顯著提高,高復(fù)發(fā)率和高轉(zhuǎn)移率對患者的生存有顯著影響,其主要原因為肝癌表現(xiàn)出的顯著異質(zhì)性。臨床上表現(xiàn)為病情和診斷相似的患者,在接受相同的治療后,卻顯示不可預(yù)知的截然不同的預(yù)后。近年來,隨著對腫瘤干細(xì)胞研究的不斷深入,越來越多的證據(jù)表明腫瘤的異質(zhì)性與腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cell,CSC)的分化密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞是腫瘤中少數(shù)的可以啟動和維持腫瘤生長、保持自我更新能力的細(xì)胞。關(guān)于CSCs的起源,大多數(shù)觀點認(rèn)為其來源于正常干細(xì)胞。目前普遍認(rèn)為肝前體細(xì)胞(hepatic progenitor cells,HPCs)的激活與肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),肝前體細(xì)胞被認(rèn)為是癌變的靶點之一。肝前體細(xì)胞可以雙向分化為肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞,也可在其分化過程中停滯、阻滯,細(xì)胞失去正常調(diào)控而停止在分化過程中的某個階段無限增殖,從而形成不同惡性程度、不同干性特征的肝細(xì)胞癌,使肝癌具有高度的異質(zhì)性。前體細(xì)胞向不同方向分化決定了肝癌的病理類型。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)將原發(fā)性肝癌分為肝細(xì)胞癌(HCC),肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC),以及同時具備前兩者組織學(xué)特征的混合型肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞癌(CHC)三類。HCC的預(yù)后好于ICC和CHC,提示不同病理類型腫瘤異質(zhì)性影響患者的預(yù)后。近年來研究發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞癌中存在一類具有干/祖細(xì)胞表型的HCC,其高表達(dá)膽管細(xì)胞標(biāo)志物/祖細(xì)胞標(biāo)志物K19,具有更高的侵襲性和更差的預(yù)后。這些研究為肝癌的分子分型和相應(yīng)治療策略提供了依據(jù)。目前,越來越多的越來越多的研究根據(jù)HCC不同的分子特征對其進(jìn)行分型。肝細(xì)胞核因子-1beta(Hepatocyte nuclear factor-1beta,HNF1β)屬于組織特異性的包含同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子,和HNF1α同屬HNF1家族,是一種核蛋白。HNF1β高表達(dá)于成年動物的膽管上皮細(xì)胞。在肝臟發(fā)育過程中,肝細(xì)胞核因子調(diào)節(jié)肝祖細(xì)胞特異基因表達(dá),其中HNF1β在肝祖細(xì)胞向膽管上皮細(xì)胞的分化過程中具有重要作用。近年來,研究報道HNF1β的表達(dá)與多種癌癥風(fēng)險有關(guān),然而關(guān)于HNF1β與肝癌的研究報道較少。HNF1β作為一個膽管細(xì)胞的特異性標(biāo)志物,在成人肝臟中只表達(dá)于膽管上皮細(xì)胞,而不表達(dá)于成熟肝細(xì)胞。我們推測,HNF1β的表達(dá)可能與肝癌的病理類型和預(yù)后相關(guān)。因此,我們使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測了HCC和ICC組織中HNF1β的表達(dá),比較HNF1β在不同病理類型肝癌中的表達(dá)差異,并在HCC中分析HNF1β的表達(dá)與患者術(shù)后復(fù)發(fā)、生存的關(guān)系,并探討可能的機制。研究方法:1.收集臨床資料:回顧性地收集了183例原發(fā)為HCC,69例原發(fā)為肝內(nèi)膽管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)的肝癌患者的臨床資料和蠟塊標(biāo)本,所有患者接受手術(shù)治療,術(shù)后隨訪患者的復(fù)發(fā)和生存情況。2.免疫組織化學(xué)染色與評估:在癌組織中,用免疫組化技術(shù)檢測HNF1β和干系標(biāo)志物(K19,K7,Ep CAM和OV6)的表達(dá)情況,免疫組化強度評估采用計算機輔助計算和主觀評價。用統(tǒng)計學(xué)方法分析它們之間的相關(guān)性,以及對患者術(shù)后生存和復(fù)發(fā)的影響。在癌旁組織中,用免疫組化方法檢測HNF1β表達(dá)情況,以及癌旁膽管反應(yīng)(ductular reaction,DR)狀況。癌旁膽管反應(yīng)主要檢測DR的增值狀態(tài)(PCNA index of ductular reaction,PIDR)。用統(tǒng)計學(xué)方法分析癌旁HNF1β表達(dá)與PIDR的相關(guān)性,以及對術(shù)后復(fù)發(fā)的影響。3.統(tǒng)計學(xué)分析:連續(xù)變量接受正態(tài)性檢驗,均數(shù)比較用students t檢驗或方差分析,分類變量采用卡方檢驗或Fisher確切概率法分析,相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性檢驗,單因素生存分析采用Kaplan-Meier法,生存率的比較采用Log-rank檢驗,多因素生存分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。P0.05有統(tǒng)計學(xué)意義。研究結(jié)果:1、組織學(xué)和臨床數(shù)據(jù):183例原發(fā)為HCC的病例中,169例(92.3%)病人術(shù)后發(fā)生了復(fù)發(fā),其中有15例復(fù)發(fā)時發(fā)生了病理類型改變,改變?yōu)镮CC。2、HCC與ICC癌組織中HNF1β表達(dá)的比較:69例ICC癌組織中59例(85.5%)為陽性表達(dá),其中22例為3+,24例為2+,13例為1+。183例HCC癌組織中,82例(44.8%)為陽性表達(dá),其中35例為3+,14例為2+,33例為1+。ICC中HNF1β的表達(dá)顯著高于HCC。3、病理類型改變組和病理類型未改變組HNF1β表達(dá)比較:復(fù)發(fā)病理類型改變組15例HCC均為陽性染色,其中12例3+,1例2+,2例1+。復(fù)發(fā)病理類型未改變組168例中,67例(39.9%)為陽性染色,其中22例3+,14例2+,31例1+。病理類型改變組HNF1β表達(dá)顯著高于病理類型未改變組。4、HCC癌組織中HNF1β的表達(dá)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析:HCC癌組織中高表達(dá)HNF1β與更差的組織學(xué)分級有顯著的相關(guān)性。5、單因素與多因素生存分析:在HCC患者總體生存分析中,多因素分析發(fā)現(xiàn),癌組織中HNF1β表達(dá)、癌組織中K7表達(dá)、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目和MVI為總體生存的獨立預(yù)后因素。在無瘤生存分析中,腫瘤HNF1β表達(dá)、TNM分級和MVI為患者無瘤生存的獨立影響因素。6、HCC組織中HNF1β的表達(dá)與肝前體細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)呈正相關(guān):K7(r=0.463,P0.001),K19(r=0.286,P0.001),Ep CAM(r=0.210,P=0.004),OV6(r=0.279,P0.001)。7、HCC癌旁組織中HNF1β的表達(dá)與PIDR呈正相關(guān)(r=0.312,P0.001),并且與術(shù)后無瘤生存率呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論:1.HNF1β在不同病理類型的原發(fā)性肝癌中表達(dá)有差異,在ICC中呈高表達(dá),在HCC中表達(dá)顯著低于ICC,僅有部分HCC高表達(dá)HNF1β。2.HNF1β陽性表達(dá)可能與患者術(shù)后復(fù)發(fā)時病理類型發(fā)生改變有關(guān)。3.根據(jù)HNF1β的表達(dá)將肝細(xì)胞癌分為HNF1β高表達(dá)和低表達(dá)兩種亞型,HNF1β高表達(dá)的HCC患者預(yù)后差,與其具有干細(xì)胞樣表型有關(guān),HNF1β陽性的癌細(xì)胞保留一些干細(xì)胞樣的特征,具有雙向分化潛能。
[Abstract]:In recent years , it is believed that the activation of liver precursor cells ( HPCs ) is closely related to the development and development of cancer stem cell ( CSC ) . The expression of HNF1 - 尾 in hepatocellular carcinoma ( HCC ) and hepatocellular carcinoma ( HCC ) was studied by immunohistochemistry . The expression of HNF1 尾 in HCC was significantly higher than that in HCC . The expression of HNF1 尾 in HCC tissues was positively correlated with the expression of hepatic precursor cell markers ( r = 0.312 , P0.001 ) , K19 ( r = 0.210 , P = 0.004 ) , OV6 ( r = 0.279 , P = 0.004 ) , OV6 ( r = 0.279 , P0.001 ) .
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 Jung Il Lee;Jin-Woo Lee;Joon Mee Kim;Ja Kyung Kim;Hyun Jung Chung;Young Soo Kim;;Prognosis of hepatocellular carcinoma expressing cytokeratin 19:Comparison with other liver cancers[J];World Journal of Gastroenterology;2012年34期

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本文編號：2014478