本文選題：胰腺癌 + OCIAD1��； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：胰腺癌(panreatic cancer)是我國(guó)高發(fā)的惡性腫瘤之一,也是一種預(yù)后很差的惡性腫瘤。其發(fā)病后2年的死亡率占常見(jiàn)腫瘤死亡率的第一位。我國(guó)每年死于胰腺癌的患者大約數(shù)萬(wàn)人,表明胰腺癌威脅著我國(guó)國(guó)民的身體健康。并且近年來(lái)胰腺癌的發(fā)病率逐年上升。每年世界范圍內(nèi)超過(guò)200000人死于胰腺癌。其中,發(fā)達(dá)國(guó)家的發(fā)病率和死亡率最高。在美國(guó),胰腺癌在所有腫瘤死因中居第四位,每年新診斷的胰腺癌超過(guò)28000例。在日本,其在腫瘤死因中居第五位,每年有超過(guò)20000個(gè)新發(fā)病例。在發(fā)展中國(guó)家,胰腺癌的發(fā)病率也有逐年升高的趨勢(shì)。由于胰腺癌的致死性很強(qiáng),其發(fā)病率基本上與死亡率一致。胰腺癌的治療以手術(shù)切除為主,但胰腺癌手術(shù)切除后5年生存期低于20%,術(shù)后整體生存時(shí)間不超過(guò)2年。胰腺癌高轉(zhuǎn)移和高復(fù)發(fā)的特性成為影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。根據(jù)報(bào)道經(jīng)根治性切除的胰腺癌患者,術(shù)后1年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。因此,深入研究胰腺癌的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)機(jī)制并積極探索有效的治療措施成為當(dāng)前胰腺癌診治中迫切需要解決的重要問(wèn)題。但胰腺癌診斷時(shí)往往已近晚期,許多患者因此失去了手術(shù)機(jī)會(huì),胰腺癌的診治始終是腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。人OCIAD1(卵巢癌免疫反應(yīng)抗原結(jié)構(gòu)域蛋白1)基因定位于染色體4p11,該基因由9個(gè)外顯子和8個(gè)內(nèi)含子組成,轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生的OCIAD1由2個(gè)氨基酸序列拼接片段組成,其中長(zhǎng)片段含245個(gè)氨基酸(27.6Kda),短片段含208個(gè)氨基酸(20.7Kda),它是一種1型跨膜蛋白,在進(jìn)化過(guò)程中具有較高的保守性。可參與細(xì)胞外識(shí)別、細(xì)胞間粘附、細(xì)胞骨架形成和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)等重要的生理和病理過(guò)程。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)OCIAD1在卵巢癌、甲狀腺癌的表達(dá)水平影響整合素功能,過(guò)表達(dá)OCIAD1可提高細(xì)胞整合素與胞外基質(zhì)間的相互作用,從而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的遷移和轉(zhuǎn)移。在卵巢癌細(xì)胞二次定殖試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),以RNAi技術(shù)擬制COIAD1表達(dá),LPA誘導(dǎo)的膠原蛋白1和整合素10/11粘附作用降低。我們通過(guò)基因芯片技術(shù)、半定量PCR、Western Blot等方法發(fā)現(xiàn)OCIAD1在胰腺癌組織中的表達(dá)明顯高于癌旁,在低分化的胰腺癌細(xì)胞中的表達(dá)高于高分化的胰腺癌細(xì)胞,調(diào)節(jié)OCIAD1的表達(dá)可以明顯影響胰腺癌細(xì)胞的遷移,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)OCIAD1可能通過(guò)靶向作用于ATM(ataxia telangiectasia-mutated,毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)癥突變蛋白)影響胰腺癌細(xì)胞的遷移,提示OCIAD1基因在胰腺癌發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。研究結(jié)果有望為胰腺癌的診斷、治療和預(yù)后提供新的靶點(diǎn)。第一部分OCIAD1在胰腺癌中的表達(dá)及臨床意義目的在新鮮胰腺癌患者組織中檢測(cè)OCIAD1的表達(dá),并闡明其臨床意義。通過(guò)生物信息學(xué)分析,驗(yàn)證OCIAD1在胰腺癌組織中異常表達(dá)情況,在細(xì)胞株信息中檢測(cè)OCIAD1的表達(dá),并與管家基因?qū)Ρ?進(jìn)一步驗(yàn)證高表達(dá)情況。方法應(yīng)用western blot方法檢測(cè)2013.3-2013.9中連續(xù)入組的16例接受根治性切除患者配對(duì)胰腺癌組織和癌旁組織中OCIAD1的表達(dá)水平,了解目標(biāo)基因的表達(dá)情況,結(jié)合臨床資料,分析表達(dá)與臨床的關(guān)系。R語(yǔ)言進(jìn)行生物信息分析和GSEA分析胰腺癌基因芯片中OCIAD1異常表達(dá)情況,驗(yàn)證其高表達(dá)。在22株胰腺癌細(xì)胞株中檢測(cè)OCIAD1與管家基因的表達(dá),并進(jìn)行對(duì)比,進(jìn)一步驗(yàn)證OCIAD1的高表達(dá)。結(jié)果收集的臨床新鮮胰腺癌組織中用western blot法從蛋白水平證實(shí)OCIAD1在胰腺癌組織中呈過(guò)表達(dá)。臨床資料分析發(fā)現(xiàn),OCIAD1表達(dá)與腫瘤惡性程度相關(guān)。生物信息學(xué)分析胰腺癌基因芯片表達(dá)譜驗(yàn)證了OCIAD1在胰腺癌中的高表達(dá),并且在22株胰腺癌細(xì)胞株中得到進(jìn)一步驗(yàn)證,小結(jié)胰腺癌組織中OCIAD1呈差異表達(dá),癌組織中明顯高于癌旁組織,OCIAD1在胰腺癌中的差異表達(dá)與臨床腫瘤惡性程度相關(guān),可能影響胰腺癌的發(fā)展。第二部分OCIAD1對(duì)胰腺癌細(xì)胞遷移功能的影響目的通過(guò)細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn),檢驗(yàn)OCIAD1影響胰腺癌細(xì)胞遷移的功能。方法調(diào)節(jié)OCIAD1在胰腺癌細(xì)胞系A(chǔ)s PC-1、Bs PC-1、SW1990、CAPAN中的表達(dá),檢測(cè)OCIAD1表達(dá)變化時(shí),胰腺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的改變。結(jié)果成功構(gòu)建了穩(wěn)定低表達(dá)和過(guò)表達(dá)OCIAD1的胰腺癌細(xì)胞系。調(diào)節(jié)OCIAD1在胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá)時(shí),胰腺癌細(xì)胞的遷移能力受到影響。體外上調(diào)OCIAD1表達(dá)時(shí),胰腺癌細(xì)胞系的遷移能力提高;下調(diào)OCIAD1表達(dá)時(shí)出現(xiàn)相反的變化。在侵襲實(shí)驗(yàn)中得到了同樣的結(jié)果。小結(jié)OCIAD1調(diào)節(jié)胰腺癌遷移和侵襲,可能在胰腺癌轉(zhuǎn)移和發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用。第三部分OCIAD1影響胰腺癌遷移的機(jī)制研究目的生物信息學(xué)方法分析胰腺癌中與OCIAD1相關(guān)的激酶,確定可能的作用激酶,并探索其可能的作用機(jī)制。方法選擇基因芯片,通過(guò)生物信息學(xué)分析胰腺癌中可能與OCIAD1相關(guān)的激酶;過(guò)表達(dá)和干擾OCIAD1在胰腺癌細(xì)胞系中表達(dá),檢測(cè)ATM的表達(dá)變化。雙向調(diào)節(jié)OCIAD1和ATM的表達(dá),研究?jī)烧咴谝认侔┲械淖饔脵C(jī)制。結(jié)果在胰腺癌細(xì)胞系中OCIAD1和ALK成正相關(guān)、和ATM成負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)OCIAD1和ATM的負(fù)相關(guān)可信度高。雙向調(diào)節(jié)OCIAD1和ATM在胰腺癌細(xì)胞系中的表達(dá),發(fā)現(xiàn)OCIAD1調(diào)控ATM水平,可能通過(guò)抑制細(xì)胞DNA的損傷修復(fù)等途徑,促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的遷移等,進(jìn)而影響胰腺癌的發(fā)展和預(yù)后。小結(jié)OCIAD1和ATM的表達(dá)成負(fù)相關(guān),在胰腺癌中可能通過(guò)抑制DNA損傷修復(fù)等發(fā)揮促癌作用。全文結(jié)論:OCIAD1在胰腺癌組織中高表達(dá),并與胰腺癌患者臨床分級(jí)分期密切相關(guān),調(diào)節(jié)OCIAD1的表達(dá)能夠影響胰腺癌細(xì)胞的遷移。OCIAD1和ATM的表達(dá)成負(fù)相關(guān),OCIAD1調(diào)控ATM水平,OCIAD1過(guò)表達(dá)促進(jìn)胰腺癌的發(fā)展可能通過(guò)影響ATM介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)等途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。
[Abstract]:Human OCIAD1 ( ovarian cancer immune response antigen domain protein 1 ) is located on chromosome 4p11 . The expression of OCIAD1 in pancreatic cancer cell line As PC - 1 , Bs PC - 1 , SW1990 , CAPAN was studied .
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.9

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本文編號(hào)：1958410