本文選題：凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1) + 肝細(xì)胞癌��； 參考：《第二軍醫(yī)大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：【研究背景及目的】肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC,簡(jiǎn)稱肝癌)是世界范圍內(nèi)最常見、惡性程度最高的腫瘤之一,嚴(yán)重影響人民健康和生命。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展和診療水平的提高,HCC的臨床診治取得了很大進(jìn)展,但總體療效仍不容樂(lè)觀。隨著研究的不斷深入,腫瘤的誘導(dǎo)分化治療成為實(shí)體腫瘤治療的新方向。肝細(xì)胞核因子4α(hepatocyte nuclear factors 4 alpha,HNF4α)是在肝臟優(yōu)勢(shì)表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子,其對(duì)肝細(xì)胞分化和功能維持起關(guān)鍵作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)HNF4ɑ可誘導(dǎo)肝腫瘤細(xì)胞向成熟肝細(xì)胞分化,顯著抑制肝癌細(xì)胞增殖,并有效治療實(shí)驗(yàn)性肝癌,從而提出利用細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)分化治療肝癌新策略;但其機(jī)制尚未完全闡明。凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(apoptosis signal-regulating kinase 1,ASK1)是絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶(mitogenactivated protein kinase kinase kinase,MAP3K)家族重要成員之一,能被各種外來(lái)刺激特異性地活化,從而活化下游p38與c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)通路,在細(xì)胞分化、凋亡、炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要生物學(xué)作用。研究表明,ASK1參與了多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展,然而其在肝癌進(jìn)展的作用尚未見報(bào)道。在前期研究的基礎(chǔ)上我們利用c DNA芯片篩查發(fā)現(xiàn),HNF4α可上調(diào)肝癌細(xì)胞中ASK1的表達(dá)。同時(shí)肝腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)HNF4α可上調(diào)ASK1 m RNA及蛋白表達(dá),并且其下游JNK及P38磷酸化蛋白的表達(dá)水平明顯升高,提示ASK1可能介導(dǎo)了HNF4ɑ的誘導(dǎo)分化作用。本課題旨在探討ASK1在HNF4α誘導(dǎo)分化中的重要作用和對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝癌的治療作用及分子機(jī)制,為肝癌的臨床治療提供新靶點(diǎn)�！緦�(shí)驗(yàn)方法】一、ASK1在肝癌組織中的表達(dá)及其臨床意義1.利用RT-PCR檢測(cè)60例肝癌患者癌和癌旁組織中ASK1及HNF4αmRNA的差異表達(dá),并分析兩者的相關(guān)性。2.利用該研究隊(duì)列的臨床資料和組織病理學(xué)資料,分析ASK1與年齡、是否合并肝硬化、腫瘤大小、腫瘤分期、有無(wú)血管侵犯等肝癌臨床惡性表型的關(guān)系。3.利用組織芯片檢測(cè)肝癌患者癌和癌旁組織中ASK1蛋白的差異表達(dá),并分析ASK1與肝癌預(yù)后的關(guān)系。二、ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的影響1.ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞凋亡的影響利用過(guò)表達(dá)ASK1的腺病毒(AdASK1)上調(diào)肝腫瘤細(xì)胞株Hep3B及Huh7細(xì)胞中ASK1表達(dá),通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)肝腫瘤細(xì)胞的凋亡率。2.ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞增殖能力的影響將肝腫瘤細(xì)胞株Hep3B及Huh7以不同的感染復(fù)數(shù)(MOI)感染過(guò)表達(dá)ASK1的腺病毒,或利用針對(duì)ASK1的小干擾RNA(si ASK1)下調(diào)其表達(dá),之后利用CCK8在不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)細(xì)胞活性,通過(guò)繪制生長(zhǎng)曲線,觀察ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞增殖能力的影響。3.ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞克隆形成能力的影響將過(guò)表達(dá)ASK1(Ad ASK1)或下調(diào)ASK1表達(dá)(si ASK1)的肝腫瘤細(xì)胞以低密度接種于培養(yǎng)皿,培養(yǎng)2~4周,比較上調(diào)或下調(diào)ASK1對(duì)腫瘤細(xì)胞克隆形成能力的影響。4.ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞遷移、侵襲能力的影響將過(guò)表達(dá)ASK1(AdASK1)或下調(diào)ASK1表達(dá)(siASK1)的肝腫瘤細(xì)胞用無(wú)血清培液以3×104細(xì)胞/300μl接種到遷移小室上層,下層加入500μl含10%FBS的培液(si ASK1組下層加含2%FBS培液),培養(yǎng)48 h后,棉簽輕輕擦去上層細(xì)胞,結(jié)晶紫染色,顯微鏡下觀察拍照。侵襲實(shí)驗(yàn)時(shí)Matrigel包被的小室需預(yù)先水化。5.ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞體內(nèi)成瘤能力的影響將肝腫瘤細(xì)胞株分別感染過(guò)表達(dá)ASK1的腺病毒和對(duì)照病毒AdRFP,并以一定濃度(Hep3B:5×106,Huh7:2×106)接種于同一只裸鼠兩側(cè)腋下。觀察測(cè)量?jī)蓚?cè)腋下腫瘤生長(zhǎng)情況,評(píng)估ASK1對(duì)肝腫瘤細(xì)胞皮下成瘤能力的影響。三、ASK1治療實(shí)驗(yàn)性肝癌1.Ad ASK1瘤內(nèi)注射治療肝癌皮下腫瘤將肝腫瘤細(xì)胞株Huh7以2×106/只注射至雄性裸鼠腋下。待腫瘤生長(zhǎng)至200~300mm3時(shí)將小鼠隨機(jī)分成兩組,分別瘤內(nèi)注射Ad ASK1和Ad RFP,每組6只,每周注射2次,共6次,觀察皮下腫瘤生長(zhǎng)情況。2.Ad ASK1尾靜脈注射治療肝臟原位種植瘤將帶有熒光素酶基因的肝腫瘤細(xì)胞Huh7細(xì)胞株以2×106接種于NOD/SCID小鼠腋下,待成瘤后處死荷瘤鼠,分離腫瘤組織標(biāo)本,處理為體積1 mm3左右瘤塊,將之直接種植于NOD/SCID小鼠肝左葉內(nèi)。種植瘤塊約1周后利用小動(dòng)物活體成像系統(tǒng)進(jìn)行檢測(cè),見小鼠肝內(nèi)均可見熒光信號(hào),表明瘤塊種植成功。將小鼠按瘤塊熒光強(qiáng)度配比分為2組,每組8只,通過(guò)尾靜脈分別注射Ad ASK1及對(duì)照腺病毒Ad RFP,每周2次,共3周。實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)取出小鼠肝臟組織,剝出瘤塊,作組織病理分析。3.ASK1抑制肝癌的分子機(jī)制為明確ASK1抑制肝癌生長(zhǎng)的分子機(jī)制,我們?cè)诟文[瘤細(xì)胞株中上調(diào)ASK1表達(dá),通過(guò)Western Blot檢測(cè)ASK1及下游p38和JNK通路的表達(dá)情況。此外,利用Western Blot檢測(cè)體內(nèi)上述兩種肝癌模型過(guò)表達(dá)ASK1后相關(guān)通路蛋白表達(dá)情況。四、ASK1部分介導(dǎo)HNF4α誘導(dǎo)分化作用1.HNF4α正向調(diào)控ASK1在肝腫瘤細(xì)胞Hep3B中上調(diào)或下調(diào)HNF4α,利用RT-PCR檢測(cè)ASK1 m RNA表達(dá)水平的表化;通過(guò)Western Blot檢測(cè)ASK1及下游信號(hào)通路蛋白表達(dá)水平的變化。2.HNF4α結(jié)合在ASK1的啟動(dòng)子區(qū)域利用JASPAR軟件預(yù)測(cè)HNF4α和ASK1的結(jié)合位點(diǎn),針對(duì)該結(jié)合位點(diǎn),利用染色質(zhì)免疫共沉淀明確HNF 4α和ASK1的直接結(jié)合作用。進(jìn)一步構(gòu)建含有該結(jié)合位點(diǎn)的ASK1啟動(dòng)子區(qū)域報(bào)告基因載體,并將該結(jié)合位點(diǎn)進(jìn)行突變,通過(guò)檢測(cè)報(bào)告基因的活性證實(shí)HNF4α對(duì)ASK1啟動(dòng)子區(qū)域的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用。3.ASK1部分介導(dǎo)HNF4α誘導(dǎo)分化作用肝腫瘤細(xì)胞株Hep3B感染Ad HNF4α上調(diào)HNF4α的同時(shí)轉(zhuǎn)染si ASK1下調(diào)ASK1的表達(dá),通過(guò)CCK8檢測(cè)細(xì)胞增殖、流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞凋亡,并利用RT-PCR檢測(cè)ASK1下調(diào)后HNF4α對(duì)肝功能基因表達(dá)調(diào)控作用的變化。綜合評(píng)估ASK1下調(diào)后HNF4α對(duì)肝癌誘導(dǎo)分化作用的影響。五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析本文中研究數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析。采用Student’s t檢驗(yàn)分析兩獨(dú)立樣本方差齊性數(shù)據(jù);采用Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn)分析方差非齊性的配對(duì)資料,而不配對(duì)資料采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。兩樣本率的比較采用χ2檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier分析分組的生存差異;生存曲線采用log-rank檢驗(yàn);P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義�！緦�(shí)驗(yàn)結(jié)果】一、ASK1在臨床肝癌樣本中的表達(dá)及其臨床意義1.肝癌組織中ASK1和HNF4α表達(dá)下調(diào)利用RT-PCR檢測(cè)60例肝癌患者癌和癌旁組織中ASK1及HNF4αm RNA的差異表達(dá),結(jié)果顯示,相比癌旁組織,超過(guò)70%的肝癌組織中ASK1和HNF4α表達(dá)明顯下調(diào),且兩者呈明顯正相關(guān)。2.ASK1與肝癌臨床惡性表型密切相關(guān)根據(jù)肝癌組織中ASK1表達(dá)的中位數(shù)將60例樣本分為ASK1低表達(dá)組和高表達(dá)組,分析ASK1與年齡、是否合并肝硬化、腫瘤大小、腫瘤分期、有無(wú)血管侵犯等肝癌臨床惡性表型的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ASK1低表達(dá)組腫瘤直徑更大,分期更晚,包膜缺失的病例數(shù)更多。表明ASK1低表達(dá)與肝癌惡性表型密切相關(guān)。3.ASK1與肝癌預(yù)后密切相關(guān)利用組織芯片檢測(cè)肝癌中ASK1蛋白的表達(dá),結(jié)果顯示,相比癌旁肝組織,61.63%肝癌組織中ASK1表達(dá)下調(diào)。根據(jù)肝癌組織中ASK1表達(dá)的中位數(shù)將86例樣本分為ASK1低表達(dá)組和高表達(dá)組,分析ASK1與肝癌預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn),ASK1低表達(dá)組肝癌患者的生存期明顯短于ASK1高表達(dá)組。提示ASK1與肝癌預(yù)后密切相關(guān),ASK1表達(dá)越低預(yù)后越差。二、ASK1對(duì)肝癌細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的影響1.ASK1促進(jìn)肝腫瘤細(xì)胞凋亡通過(guò)流式細(xì)胞儀檢測(cè)感染了Ad ASK1的肝腫瘤細(xì)胞凋亡率,結(jié)果顯示肝腫瘤細(xì)胞過(guò)表達(dá)ASK1后細(xì)胞凋亡率明顯高于對(duì)照組。2.ASK1抑制肝腫瘤細(xì)胞增殖在肝腫瘤細(xì)胞株中上調(diào)或下調(diào)ASK1表達(dá),通過(guò)測(cè)定生長(zhǎng)曲線發(fā)現(xiàn)上調(diào)ASK1后肝癌細(xì)胞增殖明顯抑制,反之,下調(diào)ASK1可輕度促進(jìn)肝癌細(xì)胞增殖。3.ASK1抑制肝腫瘤細(xì)胞克隆形成能力將感染了Ad ASK1腺病毒或si ASK1的肝腫瘤細(xì)胞以低密度接種于培養(yǎng)皿,觀察細(xì)胞克隆形成能力。結(jié)果顯示過(guò)表達(dá)ASK1可明顯抑制肝腫瘤細(xì)胞的克隆形成能力,反之亦然。4.ASK1減弱肝腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲能力肝腫瘤細(xì)胞株上調(diào)ASK1表達(dá)后肝癌細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯下降。而下調(diào)ASK1表達(dá)肝癌細(xì)胞的遷移和侵襲增強(qiáng)。5.ASK1抑制肝腫瘤細(xì)胞的體內(nèi)成瘤能力分別感染了AdASK1和AdRFP的Hep3B、Huh7細(xì)胞接種裸鼠皮下,Hep3B-Ad RFP組23 d即可觸及腫瘤,42 d后5只小鼠均可見腫瘤生長(zhǎng);Huh7-Ad RFP組接種21 d后皮下可觸及腫瘤,36 d后4/5只小鼠可觸及腫瘤生長(zhǎng)。然而,Ad ASK1感染的Hep3B和Huh7細(xì)胞組均未出現(xiàn)皮下腫瘤。三、ASK1治療實(shí)驗(yàn)性肝癌1.Ad ASK1瘤內(nèi)注射治療肝癌皮下腫瘤裸鼠皮下成瘤后分別瘤內(nèi)注射Ad ASK1和Ad RFP,相比于注射對(duì)照腺病毒Ad RFP,Ad ASK1瘤內(nèi)注射后腫瘤體積顯著減小,腫瘤重量明顯減輕。免疫組化結(jié)果顯示Ad ASK1治療組瘤組織中Ki67陽(yáng)性細(xì)胞比例減少,TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞增多。2.AdASK1尾靜脈注射治療肝臟原位種植瘤小鼠肝臟原位種植Huh7成瘤的瘤塊后經(jīng)尾靜脈注射Ad RFP和Ad ASK1�；铙w成像顯示Ad ASK1組熒光明顯弱于對(duì)照組。處死小鼠后肝臟大體觀察可見,Ad RFP組8只小鼠肝臟均有較大腫瘤生長(zhǎng),而Ad ASK1組1/8只小鼠肝臟未見腫瘤生長(zhǎng),2/8只小鼠肝臟可見極小的腫瘤。Ad ASK1組瘤塊重量明顯輕于Ad RFP組。免疫組化結(jié)果顯示Ad ASK1治療組瘤組織Ki67陽(yáng)性細(xì)胞比例減少,TUNEL陽(yáng)性細(xì)胞增多。3.ASK1抑制肝癌的分子機(jī)制體外肝腫瘤細(xì)胞株Hep3B和Huh7過(guò)表達(dá)ASK1后下游p-p38表達(dá)明顯增加;體內(nèi)小鼠皮下種植瘤和肝臟原位種植瘤模型中也發(fā)現(xiàn)瘤內(nèi)或尾靜脈注射Ad ASK1后ASK1過(guò)表達(dá)同時(shí)伴隨p-p38蛋白表達(dá)水平的升高。此外,利用p38抑制劑SB202190抑制p38的磷酸化,可以部分拮抗ASK1抑制肝癌細(xì)胞增殖作用。表明ASK1主要通過(guò)調(diào)控下游p38蛋白的磷酸化發(fā)揮作用。四、ASK1部分介導(dǎo)HNF4α誘導(dǎo)分化作用1.HNF4α正向調(diào)控ASK1在肝腫瘤細(xì)胞Hep3B中上調(diào)或下調(diào)HNF4α的表達(dá),ASK1m RNA和蛋白表達(dá)水平隨著HNF4α表達(dá)上調(diào)而增加,反之,當(dāng)HNF4α表達(dá)下調(diào)后ASK1 m RNA和蛋白表達(dá)水平下降。此外,過(guò)表達(dá)HNF4α后ASK1的下游p38磷酸化蛋白水平升高,而同時(shí)下調(diào)ASK1后,升高的磷酸化p38蛋白水平有所下降。2.HNF4α結(jié)合在ASK1的啟動(dòng)子區(qū)域軟件預(yù)測(cè)HNF4α可以和ASK1的啟動(dòng)子相結(jié)合,染色質(zhì)免疫共沉淀明確HNF 4α與ASK1的直接結(jié)合作用。通過(guò)檢測(cè)含有結(jié)合位點(diǎn)的報(bào)告基因活性證實(shí)HNF4α可以激活A(yù)SK1啟動(dòng)子區(qū)域的相對(duì)活性。3.ASK1部分介導(dǎo)HNF4α誘導(dǎo)分化作用肝腫瘤細(xì)胞株Hep3B感染Ad HNF4α上調(diào)HNF4α表達(dá)的同時(shí)轉(zhuǎn)染si ASK1下調(diào)ASK1的表達(dá),結(jié)果顯示下調(diào)ASK1能部分逆轉(zhuǎn)HNF4α抑制肝癌細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡作用,此外ASK1下調(diào)還能減弱HNF4α對(duì)肝功能基因表達(dá)的上調(diào)作用�！窘Y(jié)論】1.ASK1在肝癌組織中低表達(dá),且其與肝癌的臨床惡性表型和預(yù)后密切相關(guān)。2.ASK1在體外可抑制肝腫瘤細(xì)胞增殖和克隆形成能力,促進(jìn)肝腫瘤細(xì)胞凋亡,并減弱其遷移和侵襲能力。3.ASK1在體內(nèi)可顯著抑制實(shí)驗(yàn)性小鼠肝癌生長(zhǎng),有望成為肝癌治療的新靶點(diǎn)。4.ASK1主要通過(guò)調(diào)控p38的磷酸化發(fā)揮抑制肝癌作用,同時(shí)部分介導(dǎo)了HNF4α對(duì)肝癌細(xì)胞的誘導(dǎo)分化作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R735.7

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 徐衛(wèi)東,張春平,王桂榮;肝細(xì)胞癌的變化模式[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));2000年10期

2 ;早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞癌可增加治療機(jī)會(huì)[J];河南醫(yī)學(xué)研究;2000年02期

3 Schafer DF,潘朝法,李蘇云;肝細(xì)胞癌[J];第四軍醫(yī)大學(xué)吉林軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2000年01期

4 中沼安二,林淑蘭,姚楨;有關(guān)小肝細(xì)胞癌病理學(xué)的最新認(rèn)識(shí)[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;2000年05期

5 靜雨;;美國(guó)肝細(xì)胞癌發(fā)病率增高[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)情報(bào);2000年01期

6 張玉勛;;肝細(xì)胞癌的非手術(shù)治療[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)情報(bào);2000年05期

7 徐宏勇,李開宗,付由池,竇科峰,李景夢(mèng),何揚(yáng)舉;bcl-x,bax基因表達(dá)與肝細(xì)胞癌臨床病理特征的關(guān)系[J];第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2001年14期

8 蔡端;多中心源肝細(xì)胞癌的特征:與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的比較[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).外科學(xué)分冊(cè);2002年02期

9 張春平;與白介素-18水平升高有關(guān)的肝細(xì)胞癌自發(fā)性消退[J];國(guó)外醫(yī)學(xué)(內(nèi)科學(xué)分冊(cè));2003年03期

10 薛海鷗,岳莉;兒童肝細(xì)胞癌1例報(bào)告[J];錦州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2003年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 卞讀軍;;肝細(xì)胞癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞前后磁共振波譜研究[A];2009中華醫(yī)學(xué)會(huì)影像技術(shù)分會(huì)第十七次全國(guó)學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2009年

2 賈建偉;趙潔;;肝細(xì)胞癌領(lǐng)域研究現(xiàn)狀與進(jìn)展[A];中醫(yī)藥防治感染病之研究（九）——第九次全國(guó)中醫(yī)藥防治感染病學(xué)術(shù)交流大會(huì)論文集[C];2009年

3 陳孝平;;肝細(xì)胞癌外科治療進(jìn)展[A];湖北省第21屆腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2011年

4 張杰;劉軍建;韓云;張寧;芮靜安;金城;周柔麗;;用熒光差異顯示法篩選肝細(xì)胞癌相關(guān)新基因[A];2000全國(guó)腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2000年

5 馮仕庭;李子平;譚國(guó)勝;孫燦輝;彭振鵬;;中晚期肝細(xì)胞癌的多層螺旋CT血管造影表現(xiàn)及臨床應(yīng)用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三屆全國(guó)放射學(xué)大會(huì)論文匯編（下冊(cè)）[C];2006年

6 張法標(biāo);方哲平;王義;董輝;叢文銘;;上皮鈣粘素和β-連接素在兒童肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床意義[A];2007年浙江省外科學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2007年

7 陳鐘杰;;螺旋CT診斷原發(fā)型肝細(xì)胞癌28例[A];2008年浙江省放射學(xué)年會(huì)論文匯編[C];2008年

8 賈克東;;肝細(xì)胞癌的診斷進(jìn)展及治療現(xiàn)狀[A];全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合肝病新進(jìn)展講習(xí)班、江西省第二次中西醫(yī)結(jié)合肝病學(xué)術(shù)會(huì)議資料匯編[C];2010年

9 李秋萍;龍順欽;楊小兵;鄧宏;蔡姣芝;潘宗奇;河文峰;周宇姝;歐陽(yáng)育樹;廖桂雅;吳萬(wàn)垠;;癌服靈治療晚期肝細(xì)胞癌的臨床研究[A];2012·中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師大會(huì)第三次會(huì)議論文集[C];2012年

10 朱明華;祝峙;劉曉紅;林靜;曲建慧;陳穎;曹曉哲;王力;倪燦榮;;乙型肝炎病毒感染與肝細(xì)胞癌發(fā)生關(guān)系的分子病理學(xué)研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)2009年學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)臨床腫瘤學(xué)協(xié)作專業(yè)委員會(huì)主任委員 秦叔逵;治療肝細(xì)胞癌 別只盯著靶向藥[N];健康報(bào);2013年

2 記者 王丹 管九蘋;肝細(xì)胞癌標(biāo)志物研究獲新進(jìn)展[N];健康報(bào);2013年

3 吳一福;四軍醫(yī)大唐都醫(yī)院發(fā)現(xiàn)硒蛋白P與肝細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

4 黎彬;肝癌研究重要進(jìn)展——預(yù)測(cè)肝癌轉(zhuǎn)移成為可能[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

5 錢文彩;α2δ1陽(yáng)性細(xì)胞為新的肝細(xì)胞癌干細(xì)胞[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2013年

6 新美;基礎(chǔ)研究進(jìn)展推動(dòng)肝臟病學(xué)進(jìn)步[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2008年

7 周金蓮;MIB-1和bcl-2表達(dá)預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2004年

8 張金山;要靈活運(yùn)用影像學(xué)提供的方法和手段[N];中國(guó)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)導(dǎo)報(bào);2001年

9 李杰;不能手術(shù)切除肝細(xì)胞癌的治療[N];科技日?qǐng)?bào);2006年

10 ;修復(fù)肝細(xì)胞 改善肝功能[N];人民日?qǐng)?bào)海外版;2006年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 白蘭;乙肝病毒捕獲細(xì)胞因子和信號(hào)級(jí)聯(lián)以逃避宿主免疫并維持持續(xù)感染[D];武漢大學(xué);2014年

2 何洪衛(wèi);肝細(xì)胞癌內(nèi)γδT細(xì)胞浸潤(rùn)減少及功能缺陷的機(jī)制研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 蔡曉燕;淋巴細(xì)胞在肝細(xì)胞癌和癌旁組織中的差異性表達(dá)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

4 向?qū)?細(xì)胞周期因子FoxM1促進(jìn)肝臟再殖的研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

5 康富標(biāo);共刺激分子B7-H3在肝細(xì)胞癌的表達(dá)及相關(guān)機(jī)制研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

6 楊純;Gankyrin正反饋調(diào)控Nrf2在肝細(xì)胞癌中發(fā)揮抗氧化作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

7 高霞;PNPLA3基因單核苷酸多態(tài)性及基因表達(dá)與乙肝病毒感染易感性及乙肝相關(guān)肝細(xì)胞癌的關(guān)聯(lián)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

8 彭晨星;microRNA結(jié)合位點(diǎn)單核苷酸多態(tài)性對(duì)肝細(xì)胞癌預(yù)后影響的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

9 田偉;γδT細(xì)胞免疫治療肝細(xì)胞癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

10 葉甲舟;RBM8A與肝細(xì)胞癌的相關(guān)性及對(duì)肝細(xì)胞癌增殖及凋亡生物學(xué)特性的影響[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王飛;CDH17調(diào)控肝細(xì)胞癌的生物學(xué)機(jī)制的研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 陳中博;咖啡攝入與肝細(xì)胞癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

3 張華鵬;核受體輔激活蛋白5在肝細(xì)胞癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[D];鄭州大學(xué);2015年

4 郭慧敏;血清sCD25測(cè)定在肝細(xì)胞癌診斷中的意義[D];鄭州大學(xué);2015年

5 凌青霞;雙氧化酶1（Duox1）在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)調(diào)控及作用研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

6 李會(huì)芬;血清Talin-1在肝細(xì)胞癌診斷中的作用[D];鄭州大學(xué);2015年

7 蒙錦瑩;血管生長(zhǎng)相關(guān)因子的血清濃度與肝細(xì)胞癌預(yù)后的相關(guān)性研究[D];蘭州大學(xué);2015年

8 戰(zhàn)勇;肝細(xì)胞癌術(shù)前造影參數(shù)與生物學(xué)表現(xiàn)相關(guān)性及術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān)因素討論[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

9 姚樂(lè);microRNA-32在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床預(yù)后意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 吳華;MACC1在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)與臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2015年

，

本文編號(hào)：1953406