發(fā)布時間：2018-05-24 08:49

  本文選題：頭頸部腫瘤 + 局部RAS　； 參考：《南方醫(yī)科大學》2015年博士論文

【摘要】：研究背景:放射治療是當今惡性腫瘤的三大治療手段之一,在頭頸部腫瘤的治療中放療占據(jù)著重要地位。雖然頭頸部腫瘤的總體生存率已獲得明顯改善,然而治療后復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移仍然是目前頭頸部腫瘤病人死亡的主要原因。當前惡性腫瘤放射治療所面臨的最大障礙主要包括腫瘤細胞自身的輻射抵抗以及周圍正常組織損傷對劑量的限制。目前的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞所處的局部微環(huán)境對于腫瘤的治療反應具有重要影響。研究顯示大多數(shù)實體瘤能產(chǎn)生乏氧區(qū)域,其中頭頸部腫瘤的乏氧最為常見。局部乏氧作為一個重要的腫瘤微環(huán)境特征,賦予了腫瘤細胞特殊的生物學功能,被認為是導致腫瘤放療抵抗最為關(guān)鍵的因素,也是當前腫瘤生物學領(lǐng)域研究的熱點和重點。腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)是一種重要的循環(huán)內(nèi)分泌系統(tǒng),參與調(diào)節(jié)機體血壓、維持血流和電解質(zhì)穩(wěn)定。近來有研究發(fā)現(xiàn),機體多處組織存在局部RAS,這些組織細胞自身能表達腎素、血管緊張素原、ACE或者各種蛋白酶,通過ACE依賴或者非ACE依賴的途徑產(chǎn)生AngⅡ,以自分泌或旁分泌的方式發(fā)揮生物學效應,對組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。值得我們注意的是,已有研究在一些腫瘤組織或者小鼠移植瘤模型中檢測到AngⅡ的存在。AngⅡ能誘導血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)、GLUT1及HIF-1的表達,參與多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展。在腫瘤組織中,這些因子通常與腫瘤乏氧微環(huán)境密切相關(guān),參與腫瘤細胞在乏氧微環(huán)境中的重要生物學功能。在大多數(shù)實體腫瘤中,根據(jù)與血管距離的大小形成不同的腫瘤微環(huán)境區(qū)域,依次為常氧區(qū)-乏氧區(qū)(單純乏氧+乏氧低糖)-壞死區(qū)。因此,我們推測Ang Ⅱ可能在腫瘤內(nèi)的乏氧微環(huán)境中扮演者重要作用。本研究揭示局部RAS存在于頭頸部腫瘤乏氧區(qū)域的特性;其次,闡明乏氧腫瘤局部RAS對HIF-1α分子的調(diào)節(jié)功能及對輻射抵抗的影響。不僅為深入理解頭頸部腫瘤乏氧介導的輻射抵抗機制提供新的理論基礎(chǔ),而且為克服頭頸部腫瘤放療抵抗并從根本上減少放療后殘留及復發(fā)提供了新的策略和手段。由于放射治療射線的特點,放射治療在對人體內(nèi)腫瘤細胞造成殺傷的同時,不可避免的對周圍正常組織及器官造成一定的損傷,而正常組織放射損傷的存在,是限制放射治療發(fā)揮其最大殺傷腫瘤作用的重要因素。隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展,逐漸出現(xiàn)了一系列新型的精確放射治療手段,其中包括三維適形調(diào)強放療,圖像引導調(diào)強放療等等。這些先進放療技術(shù)的出現(xiàn),使得放射治療進入了一個嶄新的發(fā)展階段。相比于傳統(tǒng)放療,高精度放療可以更好的將射線劑量傳遞到目標靶區(qū),盡量減少周圍正常組織的受量,從而減少周圍正常組織的放射損傷,提高腫瘤的局部控制率。由于輸出射線時更復雜的處理過程,高精度放療比傳統(tǒng)放療需要更多的劑量輸出時間。大多數(shù)精確放療需要十五分鐘以上的劑量輸出時間,有些放療技術(shù)配合呼吸門控調(diào)節(jié)射線輸出則需要接近一個小時的劑量輸出時間,而傳統(tǒng)放療僅需要1至3分鐘的時間來輸出目的劑量。最近,已有研究發(fā)現(xiàn)放療過程中延長照射劑量輸出時間使得射線對腫瘤的殺傷作用減弱,這一現(xiàn)象的原因可能是腫瘤細胞在延長的劑量輸出時間過程中發(fā)生了亞致死損傷性修復。然而,延長照射劑量輸出時間對正常組織輻射損傷的影響及其機制尚不明確。正常組織可以分為早反應組織和晚反應組織,而早晚反應組織各有其特點,它們擁有不同的α/α比值,早反應組織的細胞更新比晚反應組織快,在接受輻射以后早反應組織的損傷會很快的表現(xiàn)出來,其主要通過活躍增殖來使自身得以修復;而晚反應組織的損傷出現(xiàn)很晚,之前的研究發(fā)現(xiàn)晚反應組織比早反應組織具有更強的亞致死損傷修復能力。因此,我們推測晚反應組織和早反應組織對延長照射劑量輸出時間可能有不同的反應。感音神經(jīng)性聽力損失(SNHL)是頭頸部腫瘤病人接受放射治療后所發(fā)生的一種常見的晚期并發(fā)癥,其主要原因是由于耳蝸毛細胞的輻射損傷。輻射引起的嚴重皮膚反應和口腔黏膜炎是放射治療頭頸部腫瘤過程中常見的早期并發(fā)癥,其原因主要是由于過度的炎癥和上皮消融,包括放射治療造成的角質(zhì)細胞損傷。在這項研究中,我們使用了小鼠耳蝸毛細胞HEI-OC1和人永生化表皮角質(zhì)細胞HaCaT作為模型來研究不同類型的正常組織細胞對延長照射劑量輸出時間的反應。自噬,即細胞的一種"自我吞噬"現(xiàn)象,是細胞自身代謝降解的一種過程,在此過程中,細胞將自身細胞質(zhì)的部分成分運送至溶酶體中降解,其中的大分子以及細胞器進行再循環(huán)利用,使細胞的完整性得以保持。它在細胞處于不利的環(huán)境條件下得以激活,是維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細胞的健康的重要因素。近年來,自噬在人類疾病中的作用及其確切的分子機制得到越來越多的研究關(guān)注。最近的研究發(fā)現(xiàn),自噬在間充質(zhì)干細胞放射損傷的自身修復過程中也發(fā)揮著重要作用。然而,早晚反應組織輻射損傷中自噬的具體作用和機制仍不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)延長照射劑量輸出時間可以減少正常組織的輻射損傷,晚反應組織細胞HEI-OC1比早反應組織細胞HaCaT對延長照射劑量輸出時間更加敏感,而這一現(xiàn)象的原因可能是延長照射劑量輸出時間激活了晚反應組織細胞的ATM-AMPK信號通路,從而誘導發(fā)生了明顯的自噬,進而抑制輻射誘導的ROS的累積,減少了輻射損傷。而在早反應組織細胞中并沒有發(fā)生類似的反應。本研究闡明了早晚反應組織在精確放療過程中所發(fā)生的特異性改變,并揭示了其生物學機制,為更好的保護正常組織輻射損傷提供了新的理論基礎(chǔ)。第一章局部RAS介導頭頸部腫瘤乏氧微環(huán)境輻射抵抗的功能及機制目的:揭示局部RAS存在于腫瘤乏氧區(qū)域的特性以及局部RAS介導腫瘤乏氧區(qū)域輻射抵抗的功能及機制。方法:1.檢測頭頸部腫瘤中血管緊張素Ⅱ在乏氧區(qū)域的表達利用Elisa實驗以及細胞免疫熒光實驗檢測鼻咽癌細胞在體外不同氧環(huán)境(包括常氧常糖、乏氧常糖及乏氧低糖)下的血管緊張素Ⅱ表達情況。于裸鼠大腿皮下構(gòu)建鼻咽癌CNE2細胞的動物移植瘤模型,結(jié)合乏氧誘導因子HIF-1α抗體,通過免疫熒光技術(shù)分析血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)在腫瘤中的分布與與HIF-1α表達的區(qū)域的相關(guān)性,進一步驗證AngⅡ與腫瘤乏氧區(qū)域的關(guān)系。2.檢測血管緊張素Ⅱ與頭頸部腫瘤細胞輻射敏感性的關(guān)系通過克隆形成實驗檢測Ang Ⅱ和乏氧對體外培養(yǎng)腫瘤細胞輻射敏感性的影響,并觀察添加坎地沙坦對Ang Ⅱ及乏氧介導的輻射抵抗的作用。將預先設(shè)計的細胞數(shù)接種于6孔板,分為0,2,4,6,8Gy五個劑量組,每組設(shè)置三個復孔。照射后于孵箱繼續(xù)培養(yǎng)10-14天,當可用肉眼觀察到培養(yǎng)板中的克隆時,終止培養(yǎng),并用結(jié)晶紫染色,染色后在顯微鏡下觀察并計數(shù)含有50個細胞數(shù)以上的克隆數(shù)目。計算克隆形成率以及存活分數(shù),并運用GraphPad Prism 5.0軟件擬合多靶單擊模型曲線。通過皮下注射鼻咽癌CNE2細胞建立小鼠異體移植瘤模型,觀察坎地沙坦對動物體內(nèi)腫瘤輻射敏感性的影響。3.檢測血管緊張素Ⅱ調(diào)控頭頸部腫瘤細胞輻射敏感性的信號通路采用Western blot實驗來檢測血管緊張素Ⅱ調(diào)控頭頸部腫瘤細胞輻射敏感性的信號通路。用RIPA裂解液裂解細胞提取總蛋白,根據(jù)BCA法測定蛋白濃度,添加5×SDS-PAGE loading Buffer使蛋白變性,電泳后進行轉(zhuǎn)膜和封閉,孵育相應的一抗以及二抗,最后使用ECL法進行蛋白顯影。4.統(tǒng)計分析采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析,兩組樣本均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗,兩組以上樣本均數(shù)采用完全隨機設(shè)計資料的方差分析(One-WayANOVA)進行比較,采用Levene's Test進行方差齊性檢驗。腫瘤體積比較采用重復測量的方差分析。P值0.05認為有統(tǒng)計學意義。結(jié)果:1.局部RAS存在于腫瘤乏氧區(qū)域通過ELISA檢測試劑盒檢測CNE1和CNE2細胞在不同氧濃度下的血管緊張素Ⅱ生成情況。結(jié)果顯示在體外普通培養(yǎng)(常氧常糖)條件下CNE1和CNE2細胞培養(yǎng)基中能檢測到少量Ang Ⅱ的水平,而在乏氧常糖(CNE1細胞P=0.001,CNE2 細胞 P=0.003)或者乏氧低糖(CNE1 細胞 P0.001,CNE2 細胞 P=0.001)的條件下兩株細胞培養(yǎng)基中可檢測到Ang Ⅱ的水平顯著升高。利用細胞免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn)在常氧常糖條件下培養(yǎng)的CNE2細胞中僅有少量Ang Ⅱ表達在胞漿中,而在乏氧培養(yǎng)的細胞胞漿中Ang Ⅱ的水平顯著升高。進一步,我們在小鼠移植瘤模型中的熒光檢測發(fā)現(xiàn)Ang Ⅱ主要集中于乏氧誘導因子HIF-1α高表達的區(qū)域。這一系列結(jié)果提示由腫瘤細胞自身產(chǎn)生的局部RAS存在于頭頸部腫瘤乏氧微環(huán)境中。2.局部RAS機制調(diào)節(jié)乏氧腫瘤細胞的輻射抵抗克隆形成實驗顯示乏氧及乏氧低糖條件下鼻咽癌CNE2細胞的輻射抵抗能力具有顯著差異(2Gy 組 P=0.003,4Gy 組 P=0.004,6Gy 組 P=0.004,8Gy 組P=0.004),并且乏氧常糖以及乏氧低糖可以增加細胞的輻射抵抗。而AT1R拮抗劑坎地沙坦能逆轉(zhuǎn)乏氧及乏氧低糖條件下CNE2細胞輻射抵抗能力,顯著增加其輻射敏感性(乏氧常糖2Gy組P=0.034,4Gy組P=0.023,6Gy組P=0.014,8Gy 組 P=0.032;乏氧低糖 2Gy 組 P=0.042,4Gy 組 P=0.020,6Gy 組 P=0.018,8Gy組P=0.010)。而在常規(guī)培養(yǎng)條件下,坎地沙坦并沒有顯著提高CNE2細胞的輻射敏感性,而Ang Ⅱ顯著降低了 CNE2細胞在常氧常糖培養(yǎng)環(huán)境下的輻射敏感性(2Gy 組 P=0.043,4Gy 組 P=0.044,6Gy 組 P=0.008,8Gy 組 P=0.039)。裸鼠皮下成瘤實驗發(fā)現(xiàn)AT1R特異性拮抗劑坎地沙坦處理組較對照組顯著減小了放療后腫瘤的體積(P=0.013)。這些結(jié)果提示,腫瘤局部產(chǎn)生的RAS可能參與了乏氧腫瘤細胞對輻射的抵抗3.Ang Ⅱ在乏氧微環(huán)境中調(diào)節(jié)HIF-1α蛋白的活性Western blot實驗顯示Ang Ⅱ處理及乏氧條件下的CNE2細胞的HIF-1α蛋白顯著升高,并且加入劑坎地沙坦后可以抑制HIF-1α蛋白的升高。進一步檢測調(diào)控HIF-1α表達的信號通路,發(fā)現(xiàn)調(diào)控其mRNA的翻譯的MAPK和PI3K/Akt信號通路在Ang Ⅱ處理及乏氧條件下明顯激活,加入AT1R特異性拮抗劑坎地沙坦可以抑制這兩條信號通路的激活。以上結(jié)果提示,乏氧條件下升高的Ang Ⅱ可能激活了 MAPK和PI3K/Akt信號通路從而提高了 HIF-1α mRNA的翻譯效率。結(jié)論:本研究揭示局部RAS存在于頭頸部腫瘤乏氧區(qū)域的特性;其次,證明乏氧腫瘤局部RAS介導了腫瘤的輻射抵抗,使用AT1R特異性拮抗劑坎地沙坦可以特異的在乏氧環(huán)境下增加CNE2細胞的輻射敏感性;最后,我們發(fā)現(xiàn)Ang Ⅱ可能通過激活MAPK和PI3K/Akt信號通路來調(diào)節(jié)HIF-1α分子,從而介導了細胞的輻射抵抗。第二章延長照射劑量輸出時間對正常組織輻射損傷的影響及機制目的:闡明早晚反應正常組織對精確放療所造成的照射劑量輸出時間延長的反應及機制。方法:1.細胞輻射模型研究延長照射劑量輸出時間對正常組織細胞殺傷的影響:采用2Gy/d照射(劑量率200cGy/min),分別經(jīng)過0-5d的照射,形成0,2,4,6,8,10Gy六個劑量組,其中模擬常規(guī)放療組連續(xù)的輸出2Gy,其劑量輸出時間為1min,而模擬高精度放療組將2Gy分成8次間隔一定時間(2,5,7min)輸出,其劑量輸出時間分別為15,36,50min。研究延長照射劑量輸出時間對正常組織細胞凋亡、DNA損傷以及自噬的影響:采用10Gy單次照射(劑量率500cGy/min),模擬常規(guī)放療組的劑量輸出時間為2min,模擬高精度放療組的劑量輸出時間為16,37,51min。2.克隆形成實驗細胞經(jīng)消化后制成單細胞懸液,按照預先設(shè)計數(shù)量接種于6孔板或者96孔板中,設(shè)0,2,4,6,8,10Gy六個劑量組,每個劑量組設(shè)置三個復孔。種板待細胞貼壁后進行照射,照射后將細胞置于37℃、飽和濕度培養(yǎng)箱內(nèi)繼續(xù)培養(yǎng)10-14天。當培養(yǎng)板孔中出現(xiàn)肉眼可見的克隆時,終止培養(yǎng),用甲醇固定后予以1%結(jié)晶紫進行染色,用顯微鏡觀察并計數(shù)含有50個細胞數(shù)以上的克隆數(shù)目,計算克隆形成率和存活分數(shù),并運用GraphPad Prism 5.0軟件進行LQ模型曲線擬合。3.細胞凋亡檢測將5×105/孔的細胞接種于6孔板中,接受照射后24小時檢測細胞凋亡,采用Annexin V-FITC/PI細胞凋亡檢測試劑盒對細胞進行熒光染色,最后用流式細胞儀檢測細胞熒光標記。4.DNA損傷檢測細胞爬片并進行照射。固定細胞后將其與r-h2ax 一抗進行孵育結(jié)合,熒光二抗孵育后在共聚焦熒光顯微鏡下計數(shù)細胞核內(nèi)r-h2ax熒光點。5.Western blot 實驗處理后細胞提取總蛋白,按照BCA法測定蛋白濃度,添加5×SDS-PAGE loading Buffer進行蛋白變性,然后進行電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉,并分別孵育一抗和二抗,最后在顯影儀上采用ECL法在進行顯影。6.構(gòu)建穩(wěn)定表達GFP-LC3的HEI-OC1和HaCaT細胞株在6孔板中接種5×105/孔的細胞,待細胞密度達40%左右時,將MAP1LC3B和對照LV5-NC慢病毒懸液100μl/孔(MOI=20)加入培養(yǎng)液中,并在其中2孔中加入終濃度為6ug/ml的polybrene以增加感染效率,繼續(xù)培養(yǎng)24h后更換培養(yǎng)基,再培養(yǎng)72h后使用熒光顯微鏡拍照并計算病毒感染效率。最后使用流式細胞儀來分選GFP陽性的細胞,從而獲得GFP陽性細胞比例較高的細胞來進行擴大培養(yǎng),以獲得穩(wěn)定表達GFP-LC3的細胞。7.細胞ROS檢測細胞以1× 103/每孔接種于96孔板中。接受照射后培養(yǎng)24小時,除去培養(yǎng)基后,37℃下將細胞與DCFH-DA孵育結(jié)合20分鐘。PBS洗滌后,使用熒光酶標儀,以488nm的激發(fā)波長和525nm的發(fā)射波長進行熒光檢測。8.統(tǒng)計分析采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計分析,兩組樣本均數(shù)比較采用兩樣本t檢驗,兩組以上樣本均數(shù)采用完全隨機設(shè)計資料的方差分析(One-Way ANOVA)進行比較,方差齊性檢驗采用Levene's Test。P值0.05認為有統(tǒng)計學意義。結(jié)果:1.延長劑量輸出時間減少了正常組織的損傷,并且早晚反應組織對延長劑量輸出時間顯示出不同的敏感性克隆形成實驗顯示,延長劑量輸出時間提高了早反應組織細胞HaCaT和晚反應組織細胞HEI-OC1照射后的生存分數(shù),而且擁有較低α/β值的晚反應組織細胞HEI-OC1(α/β≈1.096)比早反應組織細胞HaCaT(α/β≈9.83)從延長劑量輸出時間中的獲益更大。凋亡實驗顯示,延長劑量輸出時間減少了兩種細胞照射后的凋亡,HEI-OC1較HaCaT減少的更顯著。通過運用r-h2ax熒光點計數(shù)作為評估細胞DNA損傷的指標,結(jié)果顯示延長劑量輸出時間減少了兩種細胞照射后的DNA損傷,而且晚反應組織細胞HEI-OC1比早反應組織細胞HaCaT減少的更顯著。以上結(jié)果顯示,延長劑量輸出時間可以減少正常組織的輻射損傷,并且晚反應組織對延長劑量輸出時間顯示出更強的敏感性。2.延長劑量輸出時間在HEI-OC1細胞中通過激活ATM-AMPK信號通路進而激活自噬在接受延長劑量輸出時間的照射后,晚反應組織HEI-OC1細胞內(nèi)的自噬相關(guān)蛋白表達隨著輸出時間的延長逐漸增加,提示細胞自噬的逐漸增強,而這一現(xiàn)象并沒有出現(xiàn)在早反應組織細胞HaCaT。GFP-LC3熒光聚集點計數(shù)結(jié)果同樣顯示在接受延長劑量輸出時間的照射后,HEI-OC1細胞內(nèi)GFP-LC3熒光聚集點增加,提示自噬的激活。通過進一步檢測自噬相關(guān)信號通路,我們發(fā)現(xiàn)在接受延長劑量輸出時間的照射后,ATM-AMPK信號通路在HEI-OC1細胞內(nèi)發(fā)生了激活。在運用ATM通路抑制劑后,延長劑量輸出時間所導致的細胞自噬增強幾乎消失。以上結(jié)果說明延長劑量輸出時間可以通過激活ATM-AMPK信號通路進而在晚反應組織細胞HEI-OC1中激活自噬。3.延長劑量輸出時間通過激活自噬減少細胞內(nèi)的ROS,進而減少晚反應組織細胞輻射損傷HEI-OC1細胞在輻射前加入自噬抑制劑3-MA或者ATM通路抑制劑KU55933以直接抑制自噬或者抑制ATM通路的激活,來驗證自噬對延長劑量輸出時間保護晚反應組織作用的影響�？寺⌒纬蓪嶒烇@示在加入3-MA或者KU55933之后,延長劑量輸出時間對HEI-OC1細胞的保護作用顯著減弱(對照組P=0.005,3-MA組P=0.148,KU55933組P=0.052)。通過對細胞內(nèi)ROS的檢測,我們還發(fā)現(xiàn)在加入3-MA或者KU55933后,延長劑量輸出時間對HEI-OC1細胞內(nèi)的ROS的抑制作用顯著減弱(對照組P=0.007,3-MA組P=0.987,KU55933組P=0.991)。以上結(jié)果提示延長劑量輸出時間所激活的自噬可以減少晚反應組織細胞內(nèi)的ROS,進而減少細胞輻射損傷。結(jié)論:模擬高精度放療的延長照射劑量輸出時間可以減少早晚反應正常組織的輻射損傷,晚反應組織細胞HEI-OC1比早反應組織細胞HaCaT對延長照射劑量輸出時間更敏感,這一現(xiàn)象的原因可能是延長照射劑量輸出時間激活了晚反應組織細胞內(nèi)的ATM-AMPK信號通路,進而激活明顯的自噬,從而抑制輻射誘導的ROS的累積,減少了細胞的輻射損傷。而在早反應組織細胞中并沒有發(fā)生類似的反應。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R739.91

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2 趙雪琪;頭頸部腫瘤放療相關(guān)口腔黏膜炎的流行病學調(diào)查及診療現(xiàn)狀研究[D];華中科技大學;2014年

3 周水洪;～（18）F-FDG代謝功能圖像在頭頸部腫瘤中的應用價值及機理研究[D];浙江大學;2005年

4 韓敏;真核細胞翻譯起始因子4E和周期素D_1在頭頸部腫瘤中的表達及其臨床意義[D];山東大學;2004年

5 張耀偉;MDM2和MDM4基因多態(tài)性與頭頸部腫瘤相關(guān)性研究[D];南方醫(yī)科大學;2013年

6 陳可欣;TP53調(diào)控通路中相關(guān)基因單核苷酸多態(tài)性對頭頸部腫瘤發(fā)病危險的影響[D];天津醫(yī)科大學;2007年

相關(guān)碩士學位論文 前10條

1 張海榮;頭頸部腫瘤患者放療期間營養(yǎng)、疲勞和生存質(zhì)量變化及其影響因素的縱向研究[D];福建醫(yī)科大學;2015年

2 蘇群;頭頸部腫瘤行放射治療后繼發(fā)鼻竇炎的臨床病例分析研究[D];蘭州大學;2015年

3 劉凱;頭頸部腫瘤外周血HPV特異性CTL免疫反應分析[D];新疆醫(yī)科大學;2015年

4 張麗娟;吞咽功能訓練對放射治療的頭頸部腫瘤患者吞咽困難的干預效果[D];天津醫(yī)科大學;2016年

5 王曉勇;超聲引導下粗針穿刺活檢在頭頸部腫瘤診斷中的臨床應用研究[D];濱州醫(yī)學院;2015年

6 劉洋;抗誘變中草藥配伍及其對頭頸部腫瘤預防研究[D];吉林大學;2005年

7 馮振興;頭頸部腫瘤放療個體化口含器制作及臨床應用[D];天津醫(yī)科大學;2013年

8 陳雪松;頭頸部腫瘤人乳頭狀瘤病毒感染及其臨床特征[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2012年

9 袁平;頭頸部腫瘤患者營養(yǎng)狀況與放射治療急性毒性反應關(guān)系的探討[D];福建醫(yī)科大學;2010年

10 劉婷婷;圖像引導調(diào)強放療在頭頸部腫瘤治療中的應用[D];新疆醫(yī)科大學;2013年

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本文編號：1928439