本文選題：miR-18a增殖 + 胰腺祖細(xì)胞��； 參考：《東北林業(yè)大學(xué)》2015年碩士論文

【摘要】：糖尿病是由于胰島B細(xì)胞破壞或胰島素抵抗導(dǎo)致的胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏而引起,十分具有前景的治療糖尿病的策略是通過(guò)胰腺干／祖細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、臍血干細(xì)胞等定向誘導(dǎo)分化為胰島p細(xì)胞,或者通過(guò)藥物的作用胰島p細(xì)胞的再生。目前,干細(xì)胞治療糖尿病方面已經(jīng)取得一定進(jìn)展,但仍需進(jìn)一步研究干／祖細(xì)胞增殖、分化和發(fā)育機(jī)制,才能獲得更高效治療效果。另外,研究表明胰腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì),其早期癥狀不明顯,至今尚無(wú)有效的早期診斷方法,而且胰腺癌侵襲性強(qiáng),惡性程度高,手術(shù)切除率低,預(yù)后極差,死亡率接近100%,因此研究胰腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲等機(jī)制極為重要,為胰腺癌的早期診斷及治療提供理論基礎(chǔ)。microRNA (miRNA)是一類(lèi)重要的小分子RNA,其在轉(zhuǎn)錄后階段調(diào)控靶標(biāo)基因的表達(dá),識(shí)別miRNA的靶標(biāo)基因是認(rèn)識(shí)其調(diào)節(jié)功能的關(guān)鍵。在胰腺發(fā)育早期階段,低水平Ptf1a促進(jìn)胰腺祖細(xì)胞向內(nèi)分泌方向分化,相反,高水平Ptf1a促進(jìn)胰腺祖細(xì)胞向外分泌方向分化。研究表明,Ptf1a是miR-18a的直接靶基因,miR-18a通過(guò)調(diào)控Ptf1a的表達(dá)調(diào)控胰腺祖細(xì)胞的命運(yùn)。此外,研究表明miR-18a在結(jié)腸癌細(xì)胞系中,miR-18a和miR-17-92的其他成員作用相反,尤其是和miR-19的作用相反,是作為抑制細(xì)胞增殖的miRNA發(fā)揮作用的。在miR-17-92成員中,miR-18a是唯一一個(gè)在形成成熟IniRNA過(guò)程中需要hnRNPA1處理的miRNA。miR-17-92的末端折疊結(jié)構(gòu)也降低了miR-18a在形成成熟miRNA的過(guò)程中的編輯效率。miR-18a可能是作為一個(gè)平衡miR-17-92家族促進(jìn)癌癥發(fā)生的作用而存在的。然而關(guān)于miR-18a調(diào)控胰腺祖細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞的增殖的作用還沒(méi)有相關(guān)報(bào)道。本課題通過(guò)在分離的胰腺祖細(xì)胞過(guò)表達(dá)miR-18a,發(fā)現(xiàn)可以明顯抑制胰腺祖細(xì)胞的增殖,抑制PI3K/AKT信號(hào)通路和ERK信號(hào)通路,但后者作用并不明顯。通過(guò)靶基因的篩選、鑒定和功能研究,發(fā)現(xiàn)CTGF、NEDD9、IGF1和CDK19是miR-18a的靶基因,但只有干涉CTGF、NEDD9和CDK19才會(huì)抑制胰腺祖細(xì)胞的增殖,同時(shí)影響PI3K/AKT和ERK信號(hào)通路。miR-18a通過(guò)調(diào)控CTGF、NEDD9和CDK19而調(diào)控胰腺祖細(xì)胞的增殖。對(duì)于胰腺癌細(xì)胞系BXPC3而不是PANC-1,過(guò)表達(dá)miR-18a明顯抑制癌細(xì)胞的增殖及ERK的信號(hào)通路,但抑制內(nèi)源性miR-18a的表達(dá)則無(wú)明顯作用。干涉miR-18a其中一個(gè)靶基因NEDD9抑制胰腺癌細(xì)胞系BXPC3的增殖,對(duì)PANC-1細(xì)胞系無(wú)作用,同時(shí)對(duì)ERK信號(hào)通路影響不大。在胰腺癌細(xì)胞系中,miRNA-18a的作用有待進(jìn)一步的研究。
[Abstract]:Diabetes is caused by the relative or absolute deficiency of insulin caused by the destruction of islet B cells or insulin resistance, and a promising strategy for the treatment of diabetes is through pancreatic stem / progenitor cells, embryonic stem cells, bone marrow stem cells. Umbilical cord blood stem cells were induced to differentiate into islet p cells or to regenerate islet p cells by drugs. At present, some progress has been made in the treatment of diabetes by stem cells, but the mechanism of stem / progenitor cell proliferation, differentiation and development need to be further studied in order to obtain a more effective therapeutic effect. In addition, studies show that the incidence of pancreatic cancer is increasing year by year, its early symptoms are not obvious, so far there is no effective early diagnosis method, and pancreatic cancer has strong invasion, high degree of malignancy, low resection rate and poor prognosis. The mortality rate is close to 100%, so it is very important to study the mechanism of pancreatic cancer cell proliferation and invasion, which provides the theoretical basis for early diagnosis and treatment of pancreatic cancer. MicroRNA miRNAs are a kind of important small molecule RNAs, which regulate the expression of target gene in posttranscriptional stage. Recognizing the target gene of miRNA is the key to understand its regulatory function. At the early stage of pancreatic development, low level Ptf1a promoted pancreatic progenitor cells to differentiate into endocrine direction, whereas high level Ptf1a promoted pancreatic progenitor cells to differentiate into exocrine direction. It is suggested that Ptf1a is a direct target gene of miR-18a, which regulates the fate of pancreatic progenitor cells by regulating the expression of Ptf1a. In addition, it has been shown that miR-18a plays an opposite role in colon cancer cell lines, especially miRNA, which inhibits the proliferation of human colon cancer cells, especially miR-19. Among miR-17-92 members, miR-18a is the only miRNA.miR-17-92 terminal folding structure that requires hnRNPA1 processing in the process of forming a mature IniRNA, which also reduces the editing efficiency of miR-18a during the formation of a mature miRNA. MiR-18a may act as a balanced miR-17-92 family to promote cancer. The effect of the occurrence of the disease. However, the role of miR-18a in regulating the proliferation of pancreatic progenitor cells and pancreatic cancer cells has not been reported. By overexpression of miR-18a in isolated pancreatic progenitor cells, we found that miR-18a could significantly inhibit the proliferation of pancreatic progenitor cells, PI3K/AKT signaling pathway and ERK signaling pathway, but the latter had no obvious effect. Through screening, identification and functional study of target genes, it was found that CTGF- NEDD9 IGF1 and CDK19 were target genes of miR-18a, but only interference with CTGF- NEDD9 and CDK19 could inhibit the proliferation of pancreatic progenitor cells. Both PI3K/AKT and ERK signaling pathway. MiR-18a regulated the proliferation of pancreatic progenitor cells by regulating CTGFN NEDD9 and CDK19. In pancreatic cancer cell line BXPC3 but not PANC-1, overexpression of miR-18a significantly inhibited the proliferation of cancer cells and the signal pathway of ERK, but did not inhibit the expression of endogenous miR-18a. NEDD9, one of the target genes of interference miR-18a, inhibited the proliferation of pancreatic cancer cell line BXPC3, but had no effect on PANC-1 cell line, but had little effect on ERK signaling pathway. The role of miRNA-18 a in pancreatic cancer cell line needs further study.
【學(xué)位授予單位】：東北林業(yè)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R735.9

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本文編號(hào)：1921190