本文選題：食管鱗狀細(xì)胞癌 + 多組學(xué)��； 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年碩士論文

【摘要】：背景與目的:食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)是我國特色的嚴(yán)重危害健康和生命的重大疾病。ESCC的發(fā)生發(fā)展機(jī)制不明,致使其療效差,預(yù)后令人沮喪。生命體是一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng),疾病的發(fā)生與發(fā)展涉及基因變異、表觀遺傳改變、基因表達(dá)異常以及信號通路紊亂等諸多層次的復(fù)雜調(diào)控機(jī)制,利用單一組學(xué)數(shù)據(jù)分析致病因子的局限性愈發(fā)顯著。因此本研究通過對多種層次和來源的ESCC高通量組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析,以期闡明關(guān)鍵基因或網(wǎng)絡(luò)通路及其調(diào)控的異常在ESCC發(fā)生發(fā)展中的分子機(jī)制,為ESCC的早期診斷、個(gè)體化治療和指導(dǎo)用藥等提供理論依據(jù)。方法:本研究運(yùn)用高通量測序技術(shù)和系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)的理論和技術(shù)方法,分別對94例ESCC患者的DNA和RNA進(jìn)行全基因組測序和轉(zhuǎn)錄組測序,進(jìn)行ESCC全基因組遺傳變異譜、體細(xì)胞突變譜、轉(zhuǎn)錄組表達(dá)譜等多維度的貫穿組學(xué)研究,并結(jié)合患者的臨床資料進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,建立ESCC的異常分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò),闡明ESCC發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī)律;另外采用全基因組關(guān)聯(lián)研究的策略,對隨訪5年以上的1,088例ESCC患者外周血DNA的7,875,353個(gè)SNP與患者總生存時(shí)間進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,然后對發(fā)現(xiàn)的相關(guān)SNP在1,479例ESCC的獨(dú)立樣本中進(jìn)行驗(yàn)證,以探索中國人群ESCC預(yù)后相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)和基因。結(jié)果:首先,我們在ESCC中鑒定了 6種突變譜,并發(fā)現(xiàn)以TC突變?yōu)樘卣鞯腅4突變譜與酒精攝取和酒精代謝基因上的SNP相關(guān)。其次,我們確定了 20個(gè)頻發(fā)突變的蛋白編碼基因,其中包括CUL3和RBPJ,這兩個(gè)基因從未有過ESCC的相關(guān)報(bào)道。同時(shí)我們還鑒定了 15個(gè)非編碼區(qū)中的突變,包括NEAT1等。第三,我們確定了57個(gè)拷貝數(shù)變異的區(qū)域,其中有14個(gè)基因的拷貝數(shù)在ESCC,頭頸部鱗癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC),肺鱗癌(lung squamous cell carcinoma,LUSCC)三種鱗癌中均與基因表達(dá)呈正相關(guān)。此外,我們確定了LRP1B和TTC28是ESCC中最常發(fā)生結(jié)構(gòu)變異的基因。我們還發(fā)現(xiàn)細(xì)胞周期和PI3K/AKT信號通路在ESCC中頻繁的畸變,表明這些通路可能是ESCC發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中最關(guān)鍵的通路。另外,通過全基因組關(guān)聯(lián)研究,我們發(fā)現(xiàn)位于EIF4B內(nèi)含子區(qū)的rs4919698TG遺傳變異增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.67;95%CI=1.32-2.12;P=2.01×10~(-6))。結(jié)論:本研究通過整合多組學(xué)數(shù)據(jù)全面地概括了 ESCC中基因組水平的改變。確定了 ESCC中的突變譜、拷貝數(shù)變異、結(jié)構(gòu)變異等基因組改變。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)EIF4B上的rs4919698遺傳變異與患者的總生存時(shí)間相關(guān)。這些結(jié)果描述了 ESCC的基因組全景,并為ESCC的早期診斷和個(gè)體化治療提供了理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:Background & objective: esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) is an important disease with serious health and life hazards in China. The mechanism of its occurrence and development is unclear, which results in poor curative effect and dismal prognosis. Life is a complex regulatory system. The occurrence and development of disease involve many levels of complex regulatory mechanisms, such as gene variation, epigenetic change, abnormal gene expression and signal pathway disorder. The limitations of using a single set of data to analyze pathogenic factors are increasingly significant. Therefore, through the integration and analysis of high-throughput ESCC data from various levels and sources, we hope to elucidate the molecular mechanism of key genes or network pathways and their regulatory abnormalities in the pathogenesis and development of ESCC, which may be the early diagnosis of ESCC. Individualized treatment and guidance of drug use to provide theoretical basis. Methods: the DNA and RNA of 94 patients with ESCC were sequenced by high throughput sequencing technique and the theory and technique of systematic biomedicine, respectively, and the whole genome genetic variation profile of ESCC was carried out. Somatic mutation profile, transcriptional expression profile, and so on, combined with the clinical data of the patients to carry out association analysis, to establish the abnormal molecular regulatory network of ESCC, to clarify the occurrence, development and outcome of ESCC. In addition, using the strategy of genome-wide association study, 7875353 SNP of peripheral blood DNA in 1088 ESCC patients who were followed up for more than 5 years were analyzed with total survival time, and the related SNP was verified in 1479 independent samples of ESCC. To explore the SNP loci and genes associated with the prognosis of ESCC in Chinese population. Results: first, we identified six mutations in ESCC, and found that E4 mutations characterized by TC mutations were associated with SNP on alcohol uptake and alcohol metabolism genes. Secondly, we identified 20 frequently mutated protein coding genes, including CUL3 and RBPJ, which have never been reported by ESCC. We also identified mutations in 15 non-coding regions, including NEAT1. Thirdly, we identified 57 copy number variant regions, 14 of which were positively correlated with gene expression in ESCC, head and neck squamous cell carcinomatous carcinoma of head and neck, lung squamous cell carcinoma LUSCC. In addition, we identified LRP1B and TTC28 as the most frequently occurring structural mutations in ESCC. We also found that cell cycle and PI3K/AKT signaling pathways were frequently distorted in ESCC, suggesting that these pathways may be the most critical pathways in the development of ESCC. In addition, through the whole genome association study, we found that the rs4919698TG genetic variation located in the intron of EIF4B increased the risk of death in patients. Conclusion: this study summarized the changes of genome level in ESCC by integrating multiple sets of data. The mutation spectrum, copy number variation and structural variation in ESCC were determined. The genetic variation of rs4919698 on EIF4B was found to be related to the total survival time of patients. These results describe the genomic panorama of ESCC and provide a theoretical basis for early diagnosis and individualized treatment of ESCC.
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R735.1

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本文編號：1901315