本文選題：遺傳變異 + 小細(xì)胞肺癌�。� 參考：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2016年碩士論文

【摘要】：背景和目的：小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是一種惡性度極高的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,具有易發(fā)生早期轉(zhuǎn)移,預(yù)后差的臨床特點。以鉑類藥物為主的化療是小細(xì)胞肺癌的一線治療方案,然而具有相同臨床背景的患者接受化療后療效和生存不同。大量研究表明,遺傳變異是造成個體間治療療效及生存差異的重要影響因素。近來研究發(fā)現(xiàn)非編碼區(qū)作為基因組中的重要組成成分并非“荒漠區(qū)”,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的功能。此外,人們近來發(fā)現(xiàn)RAD52基因作為DNA雙鏈斷裂損傷修復(fù)過程中的關(guān)鍵分子在保持基因組穩(wěn)定性及阻止DNA損傷細(xì)胞發(fā)生癌變方面發(fā)揮重要作用。本研究采用高通量方法探討非編碼區(qū)基因遺傳變異與小細(xì)胞肺癌鉑類藥物化療療效及生存的關(guān)聯(lián),同時采用候選基因策略研究RAD52基因遺傳變異與小細(xì)胞肺癌鉑類藥物化療療效及生存的關(guān)聯(lián),尋找具有潛在應(yīng)用價值的可用于小細(xì)胞肺癌精準(zhǔn)治療的生物標(biāo)志物。方法：本研究入組1997年3月到2013年5月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院確診并接受鉑類藥物化療的生存資料完整的SCLC患者進(jìn)行非編碼區(qū)基因遺傳變異的關(guān)聯(lián)研究。研究采用全基因組關(guān)聯(lián)研究的策略,首先對475例患者外周血DNA非編碼區(qū)基因遺傳變異與患者化療療效、總生存及無進(jìn)展生存進(jìn)行發(fā)現(xiàn)階段關(guān)聯(lián)分析,然后對發(fā)現(xiàn)的相關(guān)SNP在432例樣本的獨立隊列中進(jìn)行驗證。此外,我們還采用候選基因策略對募集的939例有完整療效評價資料的SCLC患者進(jìn)行RAD52基因遺傳變異與化療療效、總生存及無進(jìn)展生存的關(guān)聯(lián)研究。此部分研究采用Sequenom Mass ARRAY平臺檢測患者外周血RAD52基因上9個標(biāo)簽SNP位點的基因型。化療療效關(guān)聯(lián)分析和生存分析采用目前標(biāo)準(zhǔn)通用的Logistic和Cox多因素回歸模型等統(tǒng)計方法。結(jié)果：我們發(fā)現(xiàn)位于LINC01006基因內(nèi)含子區(qū)的rs6968202 GC遺傳變異增加患者鉑類藥物化療療效。與攜帶G等位基因的患者相比,攜帶C等位基因患者化療敏感性增強(qiáng),化療無效的風(fēng)險降低(OR=0.53,95%CI=0.41-0.69,P=1.59×10-6)。.Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)rs17129504.rs17574506和rs10916317位點遺傳變異與患者總生存相關(guān)。rs17129504 AC和CC基因型的死亡風(fēng)險分別是AA基因型的1.27倍(95%CI=1.08-1.50,P=0.0038)和1.76倍(95%CI=1.33-2.33,P:8.49×10-5)。rs17574506CT和TT基因型的死亡風(fēng)險分別是CC基因型的1.51倍(95% CI=1.26-1.81,P=9.85×10-6)和1.66倍(95%CI=1.33-2.09.P=9.85×10-6)。rs10916317 GA和AA基因型的死亡風(fēng)險分別是GG基因型的1.36倍(95% CI=1.15-1.60,P=2.68×10-4)和1.45倍(95% CI=1.13-1.87,P=0.0042)。同時我們發(fā)現(xiàn)rs77910142 AT遺傳變異患者無進(jìn)展生存時間和總生存時間縮短(HR=1.51,95%CI=1.21-1.89,P= 2.80×10-4；HR=1.38,95%CI=1.09-1.74,P=0.0072).此外,我們發(fā)現(xiàn)RAD52基因rs10774474 TA遺傳變異降低患者鉑類藥物化療敏感性,與攜帶TT基因型患者相比,攜帶TA或AA基因型的患者化療療效顯著降低,化療無效風(fēng)險增高(OR=1.59, 95%CI=1.16-2.19.P=0.0041)。結(jié)論：本研究發(fā)現(xiàn)非編碼區(qū)基因相關(guān)遺傳變異與小細(xì)胞肺癌鉑類藥物化療療效及生存相關(guān),DNA修復(fù)通路中編碼基因RAD52上的rs10774474遺傳變異與患者化療療效相關(guān)。本研究有助于全面深入了解遺傳變異與小細(xì)胞肺癌個體治療療效及預(yù)后的相關(guān)性,為后續(xù)的分子機(jī)制研究提供一定數(shù)據(jù)支持。這些遺傳變異可能成為小細(xì)胞肺癌療效及預(yù)后的生物標(biāo)志物,具有潛在應(yīng)用價值。
[Abstract]:Background and purpose: small cell lung cancer (SCLC) is a highly malignant neuroendocrine tumor, which has the clinical characteristics of early metastasis and poor prognosis. Chemotherapy based on platinum is a first-line treatment for small cell lung cancer. However, patients with the same clinical background receive chemotherapy and after chemotherapy. A large number of studies have shown that genetic variation is an important factor affecting the therapeutic effect and survival difference between individuals. Recent studies have found that the non coded region is not a "desert area" as an important component of the genome, and has played an important role in the development of the tumor. In addition, the RAD52 gene has recently been found to be a DNA gene. Key molecules in the repair of double strand breaks play an important role in maintaining genomic stability and preventing DNA damaged cells from carcinogenesis. This study uses high throughput methods to explore the association between genetic variation of non coding region genes and chemotherapeutic efficacy and survival of small cell lung cancer, and the study of candidate gene strategies. The association of RAD52 gene mutation with chemotherapeutic efficacy and survival of small cell lung cancer in order to find potential biomarkers for precise treatment of small cell lung cancer. Methods: This study was admitted to the Cancer Hospital of the Chinese Academy of Medical Sciences from March 1997 to May 2013 and accepted the survival of platinum group chemotherapy. The study of genetic variation in the non coding region of the complete data of the SCLC patients. The study adopted the strategy of full genome association study. First, the genetic variation in the DNA non coding region of the peripheral blood of 475 patients was correlated with the patients' chemotherapy effect, the total survival and the progression free survival, and then the related SNP was found in 432. In addition, we also used a candidate gene strategy to study the association between RAD52 gene mutation and chemotherapy, total survival and progression free survival in 939 SCLC patients with complete efficacy evaluation data. This part studies the detection of peripheral blood RAD52 in patients with Sequenom Mass ARRAY platform. Genotypes of 9 gene tagging SNP loci. Chemotherapeutic effect association analysis and survival analysis using current standard general Logistic and Cox multivariate regression models. Results: we found that the rs6968202 GC genetic variation in the intron of the LINC01006 gene increased the chemotherapy efficacy of the platinum group and the G allele. The patients with C allele were more sensitive to chemotherapy, and the risk of chemotherapy was reduced (OR=0.53,95%CI=0.41-0.69, P=1.59 x 10-6)..Cox regression analysis found that the genetic variation of rs17129504.rs17574506 and rs10916317 sites and the mortality risk of.Rs17129504 AC and CC genotypes of patients with total survival were 1.27 of the AA genotypes, respectively. The mortality risk of 95%CI=1.08-1.50, P=0.0038, and 1.76 times (95%CI=1.33-2.33, P:8.49 x 10-5).Rs17574506CT and TT genotypes were 1.51 times of the CC genotype (95% CI=1.26-1.81, P=9.85 x 10-6) and 1.66 times (95%CI=1.33-2.09.P=9.85 x 10-6).Rs10916317 GA and the death risk of the genotype were 1.36 times (95%) respectively. .60, P=2.68 x 10-4) and 1.45 times (95% CI=1.13-1.87, P=0.0042). At the same time, we found that the time of progression free survival and total survival time shortened (HR=1.51,95%CI=1.21-1.89, P= 2.80 x 10-4; HR=1.38,95%CI=1.09-1.74, P=0.0072) in patients with rs77910142 AT genetic variation. The chemotherapeutic sensitivity of the patients with TT genotype was significantly lower in patients carrying TA or AA genotypes, and the risk of chemotherapy was higher (OR=1.59, 95%CI=1.16-2.19.P=0.0041). Conclusion: This study found that the genetic variation of non coding region gene was related to the chemotherapy efficacy and survival of small cell lung cancer with platinum drugs, DNA repair The genetic variation of the rs10774474 gene RAD52 in the pathway is related to the efficacy of chemotherapy in patients. This study helps to understand the correlation between genetic variation and the individual therapeutic effect and prognosis of small cell lung cancer, and provide some data support for subsequent molecular mechanism research. These mutations may be the therapeutic effect of small cell lung cancer. The biomarker of the prognosis is of potential application value.

【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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本文編號：1856353