本文選題：表阿霉素 + 心臟毒性��； 參考：《河北醫(yī)科大學》2015年博士論文

【摘要】：第一部分以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對女性早期乳腺癌患者的心臟毒性目的：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,蒽環(huán)類抗腫瘤化療藥物(包括阿霉素、表阿霉素)廣譜有效,以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案常常是乳腺癌一線治療的經(jīng)典方案。但是可以引起心臟毒性導致慢性心力衰竭甚至死亡,隨著乳腺癌腫瘤治療率不斷改善,腫瘤治療對心臟健康的影響也愈來愈受到重視。由于蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性呈進展性、不可逆性,因此早期監(jiān)測和提前預防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性尤為重要。目前國內(nèi)外廣泛用于臨床的多種無創(chuàng)監(jiān)測方式,主要是監(jiān)測心功能變化,如超聲心動圖和放射性核素心肌顯像等,LVEF和SF是常用方法,但通常只能檢測診斷心臟毒性的晚期階段,對早期亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。組織多普勒成像(Tissue Doppler Image)簡稱TDI,是近年發(fā)展的一項新的探測心肌運動的技術(shù)。許多TDI參數(shù)已被證實在許多心臟病(如心力衰竭、急性心肌梗死、高血壓病)中應用,可提供獨立可靠的預后信息。目前部分國外的研究也證實用多普勒超聲心動尤其是組織多普勒檢查能夠觀察到蒽環(huán)類藥物誘導的心功能障礙的最早期,表現(xiàn)為心肌的變力性功能不良,隨后將發(fā)生舒張功能障礙,因此,組織多普勒檢查對于早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性是一個敏感的方法,而國內(nèi)相關(guān)研究尚少。蒽環(huán)類藥物可導致心臟自主神經(jīng)功能受損,如心率變異性(HRV)的變化,目前許多國外實驗觀察到應用高劑量蒽環(huán)類藥物化療后患者HRV減低,且隨阿霉素的累積劑量增大HRV進行性減低,HRV變化出現(xiàn)較早,陽性率高,是檢測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的敏感指標。而國內(nèi)對蒽環(huán)類藥物導致心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能影響等方面,尚少有關(guān)注。本研究以女性早期乳腺癌患者為觀察對象,行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療,于化療前后,對患者從心臟的自主神經(jīng)活性及調(diào)節(jié)功能,多普勒超聲心功能水平以及氧化應激指標等不同角度多方面進行評估,旨在揭示目前臨床常用的以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對女性早期乳腺癌患者的心臟方面的安全性。方法：共納入40例無心血管病危險因素的女性早期乳腺癌患者作為研究對象。行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)6療程。所有患者均于化療前及化療總療程結(jié)束后行體格檢查,包括身高、體重、血壓、血常規(guī)及血脂、血糖等生化指標、同步12導聯(lián)心電圖、24小時動態(tài)心電圖檢查、經(jīng)胸超聲心動圖及組織多普勒檢查。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清SOD活性,硫代巴比妥酸法測定血清MDA水平。結(jié)果：化療結(jié)束后與化療前比較HRV及TDI各項指標均未見明顯差異。血清SOD水平明顯減低,MDA水平明顯升高。結(jié)論：表阿霉素可以降低體內(nèi)清除自由基的能力,產(chǎn)生過多的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,從而可能導致心肌細胞的損傷。目前臨床常規(guī)采用的較低劑量表阿霉素(480 mg/m2)行輔助性化療,在無心血管危險因素的乳腺癌患者中應用,通過近130天觀察未發(fā)現(xiàn)明顯心臟損害表現(xiàn)。第二部分以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者的心臟毒性目的：蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生與一些危險因素相關(guān),合并危險因素的患者更容易出現(xiàn)心臟損傷。增加蒽環(huán)類藥物心臟毒性的危險因素有年齡、性別、蒽環(huán)類藥物的累積劑量及合并用藥、聯(lián)合胸部放療等。另外具有心臟病易患因素如合并糖尿病、高血壓病、肥胖及存在基礎(chǔ)心臟病被發(fā)現(xiàn)與蒽環(huán)類藥物心臟毒性增加有非常強烈的相關(guān)性。美國心臟病協(xié)會(the American Heart Association, AHA)將糖尿病作為冠心病的等危癥,同時糖尿病也是一個公認的易導致心力衰竭的重要危險因素。大量研究已證實2型糖尿病與乳腺癌相關(guān),在糖尿病患者中乳腺癌的發(fā)病率增加約20%。然而不幸的是,對年齡、性別、蒽環(huán)類藥物的累積劑量、聯(lián)合胸部放療等危險因素已有較多及較深入研究,但對于一些內(nèi)科合并疾病如糖尿病、高血壓病相關(guān)危險的研究國內(nèi)外均少有涉及。目前針對行輔助性化療的早期乳腺癌患者,無論前瞻性研究還是回顧性研究,都將合并心血管病危險因素的患者排除在外。將來迫切需要前瞻性的大規(guī)模研究全面評估現(xiàn)代輔助性化療的心血管病風險。作為初始的一步,本研究：首次以合并糖尿病這一心血管病危險因素的女性早期乳腺癌患者為觀察對象,行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療,于化療前后,對患者從心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及調(diào)節(jié)功能、多普勒超聲心功能水平以及氧化應激指標等不同角度多方面進行評估,并以無心血管病危險因素的女性早期乳腺癌化療患者為對照,旨在揭示目前臨床常用的以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對合并糖尿病的早期女性乳腺癌患者的心臟毒性。方法：共納入40例女性合并2型糖尿病的早期乳腺癌患者作為研究對象,入選年齡匹配的無糖尿病的早期乳腺癌女性患者40例作為對照組。行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)6療程。所有患者均于化療前及化療總療程結(jié)束后行體格檢查,包括身高、體重、血壓、血常規(guī)及血脂、血糖等生化指標、同步12導聯(lián)心電圖、24小時動態(tài)心電圖檢查、經(jīng)胸超聲心動圖及組織多普勒檢查。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清SOD活性,硫代巴比妥酸法測定血清MDA水平。結(jié)果：糖尿病患者與非糖尿病患者化療前基線水平比較,HRV指標中SDNN.SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF明顯降低,LF/HF比值明顯升高；E/Ea、Tei index升高,Sa無差異；血清SOD水平明顯減低,MDA水平明顯升高。而在化療后,糖尿病患者與非糖尿病患者比較,SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF、Ea及血清SOD水平減低更明顯,LF/HF比值、E/Ea、Tei index及血清MDA水平升高更明顯。兩組間△SDNN、△SDANN、△RMSSD、△pNN50、△LF、△HF、△LF/HF、 △E/Ea、△Tei index、△Ea、△SOD、△MDA比較亦有明顯差異性。結(jié)論：對于合并糖尿病的早期乳腺癌患者,在基礎(chǔ)狀態(tài)下已存在機體氧化應激損傷、抗氧化能力被削弱,以及心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能和舒張功能受損,應用表阿霉素化療后,盡管藥物劑量相對較低,但仍然明顯的進一步加重了上述損傷,表現(xiàn)出更為嚴重的心臟損害。從而提示高血糖、高脂血癥等心血管病危險因素在加重蒽環(huán)類化療藥物心臟損害方面發(fā)揮著重要作用。第三部分 右丙亞胺在以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者心臟毒性的保護作用目的：循證醫(yī)學證據(jù)表明右丙亞胺(DZR)是唯一可以有效預防蒽環(huán)類藥物導致心臟毒性的藥物,且不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效,目前已在臨床上廣泛應用。但是由于目前尚缺乏足夠證據(jù)支持對于早期乳腺癌患者,在初始應用蒽環(huán)類藥物化療前聯(lián)合應用右丙亞胺,故FDA僅批準右丙亞胺用于進展期乳腺癌患者并接受阿霉素累及劑量超過300 mg/m2。而《防治蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國專家共識(2013版)》中認為：為了有效預防蒽環(huán)類藥物心臟損傷,第1次使用蒽環(huán)類藥物前就應該使用右丙亞胺。由此可見,臨床中對右丙亞胺的應用情況并未完全統(tǒng)一。近年Jones LW等提出“多重打擊”假說：近年來一些證據(jù)表明,與年齡及性別相匹配的健康對照組比較,許多早期乳腺癌患者經(jīng)歷手術(shù)后生活方式發(fā)生明顯變化,從而導致肥胖,血脂、血糖、血壓升高等等。這些不健康的生活方式、可調(diào)節(jié)的危險因素,造成存在多種心血管危險因素,在此基礎(chǔ)上同時伴隨腫瘤治療相關(guān)的心臟損害,我們稱之為“多重打擊”。設想正是這種“多重打擊”增加了患者后期的心血管病風險。然而不幸的是,當前很少有數(shù)據(jù)支持“多重打擊”這一理論。目前針對行輔助性化療的早期乳腺癌患者,無論前瞻性研究還是回顧性研究,都將合并心血管病危險因素的患者排除在外。本研究為國內(nèi)外首次選取糖尿病患者作為觀察對象,行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療,并選取一部分患者于化療前聯(lián)合應用心臟保護藥物右丙亞胺。于化療前后,對患者從心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及調(diào)節(jié)功能、多普勒超聲心功能水平以及氧化應激指標等不同角度多方面進行評估,旨在揭示在合并糖尿病的乳腺癌患者應用蒽環(huán)類化療藥物中,右丙亞胺發(fā)揮的心臟保護作用,并進一步揭示心血管病危險因素在加重蒽環(huán)類化療藥物心臟損害方面的重要作用。方法：共納入80例女性合并2型糖尿病的早期乳腺癌患者作為研究對象,應用隨機數(shù)據(jù)表按照1：1比例將患者隨機分為2組：一組為單純化療組、另一組于化療前聯(lián)合應用右丙亞胺,為化療+右丙亞胺組。行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療(表阿霉素80mg/m2加環(huán)磷酰胺500 mg/m2)6療程�；�+右丙亞胺組患者,于表阿霉素用藥前30分鐘靜脈輸注右丙亞胺800 mg/m2：單純化療組患者,于表阿霉素用藥前30分鐘靜脈輸注0.9% NaCl溶液。所有患者均于化療前及化療總療程結(jié)束后行體格檢查,包括身高、體重、血壓、血常規(guī)及血脂、血糖等生化指標、同步12導聯(lián)心電圖、24小時動態(tài)心電圖檢查、經(jīng)胸超聲心動圖及組織多普勒檢查。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清SOD活性,硫代巴比妥酸法測定血清MDA水平。結(jié)果：兩組患者化療結(jié)束后與化療前比較HRV指標中SDNN. SDANN、RMSSD2、pNN50、LF、HF均明顯減低,LF/HF明顯升高；超聲心動圖指標中Ea明顯減低、E/Ea及Tei index均明顯升高；血清SOD水平均明顯減低,MDA水平明顯升高。兩組患者間比較,在化療前基線水平各項]HRV、TDI指標均未見明顯異常。在化療結(jié)束后單純化療組較聯(lián)合應用右丙亞胺組,SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF減低更明顯,LF/HF比值均升高更明顯；△SDNN、△SDANN、△RMSSD、 △pNN50、△LF、△HF、△LF/HF兩組患者間比較亦有明顯差異性。TDI指標中Ea減低更明顯、E/Ea及Tei指數(shù)均升高明顯�！鱁/Ea、△Tei index、 △Ea兩組患者間比較亦有明顯差異性。兩組患者間比較,血清SOD水平在化療前基線水平及化療結(jié)束時均未見明顯異常。而血清MDA水平在化療前基線水平兩組間無差異,在化療結(jié)束時單純化療組較聯(lián)合應用右丙亞胺組明顯升高。△MDA兩組患者間比較亦有明顯差異性。結(jié)論：在合并糖尿病的女性乳腺癌患者中應用蒽環(huán)類化療藥物,右丙亞胺能夠明顯降低心臟損害的程度,有效地發(fā)揮心臟保護作用。同時右丙亞胺保護心臟的機理并不是通過提高清除自由基的酶的活性實現(xiàn)的,而是通過減少氧自由基的產(chǎn)生,降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的含量,減輕機體的氧化應激損傷,進而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性�？赡艽嬖诟哐�、高脂血癥以及蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性等“多重打擊”共同作用造成心肌損害,因此聯(lián)合應用右丙亞胺,雖能在一定程度上減少,但并不能徹底阻斷這一損害。
[Abstract]:Objective : To study the effect of anthracycline - based chemotherapy on cardiac toxicity in patients with early breast cancer . The results showed that the patients with early breast cancer with diabetes mellitus , hypertension , obesity and the presence of underlying heart disease were more likely to lead to heart failure . The levels of serum SOD and thiobarbituric acid in serum were measured by using xanthine oxidase method . Results : Compared with baseline level before chemotherapy , SDNN , SDANN , RMSSD , pNN50 , LF , HF and LF / HF ratio in patients with diabetes were significantly higher than those in non - diabetic patients .
E / Ea , Tei index increased , Sa no difference ;
Conclusion : In the early stage of breast cancer patients with diabetes mellitus , there is a significant difference between the levels of SDNN , SDANN , RMSSD , pNN50 , 鈻，

本文編號：1839388