本文選題：表阿霉素 + 心臟毒性　； 參考：《河北醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：第一部分以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對女性早期乳腺癌患者的心臟毒性目的：乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,蒽環(huán)類抗腫瘤化療藥物(包括阿霉素、表阿霉素)廣譜有效,以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案常常是乳腺癌一線治療的經(jīng)典方案。但是可以引起心臟毒性導(dǎo)致慢性心力衰竭甚至死亡,隨著乳腺癌腫瘤治療率不斷改善,腫瘤治療對心臟健康的影響也愈來愈受到重視。由于蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的心臟毒性呈進(jìn)展性、不可逆性,因此早期監(jiān)測和提前預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性尤為重要。目前國內(nèi)外廣泛用于臨床的多種無創(chuàng)監(jiān)測方式,主要是監(jiān)測心功能變化,如超聲心動圖和放射性核素心肌顯像等,LVEF和SF是常用方法,但通常只能檢測診斷心臟毒性的晚期階段,對早期亞臨床心臟疾病的檢測并不敏感。組織多普勒成像(Tissue Doppler Image)簡稱TDI,是近年發(fā)展的一項(xiàng)新的探測心肌運(yùn)動的技術(shù)。許多TDI參數(shù)已被證實(shí)在許多心臟病(如心力衰竭、急性心肌梗死、高血壓病)中應(yīng)用,可提供獨(dú)立可靠的預(yù)后信息。目前部分國外的研究也證實(shí)用多普勒超聲心動尤其是組織多普勒檢查能夠觀察到蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心功能障礙的最早期,表現(xiàn)為心肌的變力性功能不良,隨后將發(fā)生舒張功能障礙,因此,組織多普勒檢查對于早期監(jiān)測蒽環(huán)類藥物心臟毒性是一個(gè)敏感的方法,而國內(nèi)相關(guān)研究尚少。蒽環(huán)類藥物可導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能受損,如心率變異性(HRV)的變化,目前許多國外實(shí)驗(yàn)觀察到應(yīng)用高劑量蒽環(huán)類藥物化療后患者HRV減低,且隨阿霉素的累積劑量增大HRV進(jìn)行性減低,HRV變化出現(xiàn)較早,陽性率高,是檢測蒽環(huán)類藥物心臟毒性的敏感指標(biāo)。而國內(nèi)對蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及其調(diào)節(jié)功能影響等方面,尚少有關(guān)注。本研究以女性早期乳腺癌患者為觀察對象,行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療,于化療前后,對患者從心臟的自主神經(jīng)活性及調(diào)節(jié)功能,多普勒超聲心功能水平以及氧化應(yīng)激指標(biāo)等不同角度多方面進(jìn)行評估,旨在揭示目前臨床常用的以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對女性早期乳腺癌患者的心臟方面的安全性。方法：共納入40例無心血管病危險(xiǎn)因素的女性早期乳腺癌患者作為研究對象。行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)6療程。所有患者均于化療前及化療總療程結(jié)束后行體格檢查,包括身高、體重、血壓、血常規(guī)及血脂、血糖等生化指標(biāo)、同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24小時(shí)動態(tài)心電圖檢查、經(jīng)胸超聲心動圖及組織多普勒檢查。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清SOD活性,硫代巴比妥酸法測定血清MDA水平。結(jié)果：化療結(jié)束后與化療前比較HRV及TDI各項(xiàng)指標(biāo)均未見明顯差異。血清SOD水平明顯減低,MDA水平明顯升高。結(jié)論：表阿霉素可以降低體內(nèi)清除自由基的能力,產(chǎn)生過多的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物,從而可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞的損傷。目前臨床常規(guī)采用的較低劑量表阿霉素(480 mg/m2)行輔助性化療,在無心血管危險(xiǎn)因素的乳腺癌患者中應(yīng)用,通過近130天觀察未發(fā)現(xiàn)明顯心臟損害表現(xiàn)。第二部分以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者的心臟毒性目的：蒽環(huán)類藥物心臟毒性的發(fā)生與一些危險(xiǎn)因素相關(guān),合并危險(xiǎn)因素的患者更容易出現(xiàn)心臟損傷。增加蒽環(huán)類藥物心臟毒性的危險(xiǎn)因素有年齡、性別、蒽環(huán)類藥物的累積劑量及合并用藥、聯(lián)合胸部放療等。另外具有心臟病易患因素如合并糖尿病、高血壓病、肥胖及存在基礎(chǔ)心臟病被發(fā)現(xiàn)與蒽環(huán)類藥物心臟毒性增加有非常強(qiáng)烈的相關(guān)性。美國心臟病協(xié)會(the American Heart Association, AHA)將糖尿病作為冠心病的等危癥,同時(shí)糖尿病也是一個(gè)公認(rèn)的易導(dǎo)致心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素。大量研究已證實(shí)2型糖尿病與乳腺癌相關(guān),在糖尿病患者中乳腺癌的發(fā)病率增加約20%。然而不幸的是,對年齡、性別、蒽環(huán)類藥物的累積劑量、聯(lián)合胸部放療等危險(xiǎn)因素已有較多及較深入研究,但對于一些內(nèi)科合并疾病如糖尿病、高血壓病相關(guān)危險(xiǎn)的研究國內(nèi)外均少有涉及。目前針對行輔助性化療的早期乳腺癌患者,無論前瞻性研究還是回顧性研究,都將合并心血管病危險(xiǎn)因素的患者排除在外。將來迫切需要前瞻性的大規(guī)模研究全面評估現(xiàn)代輔助性化療的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。作為初始的一步,本研究：首次以合并糖尿病這一心血管病危險(xiǎn)因素的女性早期乳腺癌患者為觀察對象,行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療,于化療前后,對患者從心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及調(diào)節(jié)功能、多普勒超聲心功能水平以及氧化應(yīng)激指標(biāo)等不同角度多方面進(jìn)行評估,并以無心血管病危險(xiǎn)因素的女性早期乳腺癌化療患者為對照,旨在揭示目前臨床常用的以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對合并糖尿病的早期女性乳腺癌患者的心臟毒性。方法：共納入40例女性合并2型糖尿病的早期乳腺癌患者作為研究對象,入選年齡匹配的無糖尿病的早期乳腺癌女性患者40例作為對照組。行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療(表阿霉素+環(huán)磷酰胺)6療程。所有患者均于化療前及化療總療程結(jié)束后行體格檢查,包括身高、體重、血壓、血常規(guī)及血脂、血糖等生化指標(biāo)、同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24小時(shí)動態(tài)心電圖檢查、經(jīng)胸超聲心動圖及組織多普勒檢查。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清SOD活性,硫代巴比妥酸法測定血清MDA水平。結(jié)果：糖尿病患者與非糖尿病患者化療前基線水平比較,HRV指標(biāo)中SDNN.SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF明顯降低,LF/HF比值明顯升高；E/Ea、Tei index升高,Sa無差異；血清SOD水平明顯減低,MDA水平明顯升高。而在化療后,糖尿病患者與非糖尿病患者比較,SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF、Ea及血清SOD水平減低更明顯,LF/HF比值、E/Ea、Tei index及血清MDA水平升高更明顯。兩組間△SDNN、△SDANN、△RMSSD、△pNN50、△LF、△HF、△LF/HF、 △E/Ea、△Tei index、△Ea、△SOD、△MDA比較亦有明顯差異性。結(jié)論：對于合并糖尿病的早期乳腺癌患者,在基礎(chǔ)狀態(tài)下已存在機(jī)體氧化應(yīng)激損傷、抗氧化能力被削弱,以及心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能和舒張功能受損,應(yīng)用表阿霉素化療后,盡管藥物劑量相對較低,但仍然明顯的進(jìn)一步加重了上述損傷,表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的心臟損害。從而提示高血糖、高脂血癥等心血管病危險(xiǎn)因素在加重蒽環(huán)類化療藥物心臟損害方面發(fā)揮著重要作用。第三部分 右丙亞胺在以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療對合并糖尿病的女性早期乳腺癌患者心臟毒性的保護(hù)作用目的：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明右丙亞胺(DZR)是唯一可以有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致心臟毒性的藥物,且不影響蒽環(huán)類藥物的抗腫瘤療效,目前已在臨床上廣泛應(yīng)用。但是由于目前尚缺乏足夠證據(jù)支持對于早期乳腺癌患者,在初始應(yīng)用蒽環(huán)類藥物化療前聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺,故FDA僅批準(zhǔn)右丙亞胺用于進(jìn)展期乳腺癌患者并接受阿霉素累及劑量超過300 mg/m2。而《防治蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的中國專家共識(2013版)》中認(rèn)為：為了有效預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟損傷,第1次使用蒽環(huán)類藥物前就應(yīng)該使用右丙亞胺。由此可見,臨床中對右丙亞胺的應(yīng)用情況并未完全統(tǒng)一。近年Jones LW等提出“多重打擊”假說：近年來一些證據(jù)表明,與年齡及性別相匹配的健康對照組比較,許多早期乳腺癌患者經(jīng)歷手術(shù)后生活方式發(fā)生明顯變化,從而導(dǎo)致肥胖,血脂、血糖、血壓升高等等。這些不健康的生活方式、可調(diào)節(jié)的危險(xiǎn)因素,造成存在多種心血管危險(xiǎn)因素,在此基礎(chǔ)上同時(shí)伴隨腫瘤治療相關(guān)的心臟損害,我們稱之為“多重打擊”。設(shè)想正是這種“多重打擊”增加了患者后期的心血管病風(fēng)險(xiǎn)。然而不幸的是,當(dāng)前很少有數(shù)據(jù)支持“多重打擊”這一理論。目前針對行輔助性化療的早期乳腺癌患者,無論前瞻性研究還是回顧性研究,都將合并心血管病危險(xiǎn)因素的患者排除在外。本研究為國內(nèi)外首次選取糖尿病患者作為觀察對象,行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療,并選取一部分患者于化療前聯(lián)合應(yīng)用心臟保護(hù)藥物右丙亞胺。于化療前后,對患者從心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)活性及調(diào)節(jié)功能、多普勒超聲心功能水平以及氧化應(yīng)激指標(biāo)等不同角度多方面進(jìn)行評估,旨在揭示在合并糖尿病的乳腺癌患者應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物中,右丙亞胺發(fā)揮的心臟保護(hù)作用,并進(jìn)一步揭示心血管病危險(xiǎn)因素在加重蒽環(huán)類化療藥物心臟損害方面的重要作用。方法：共納入80例女性合并2型糖尿病的早期乳腺癌患者作為研究對象,應(yīng)用隨機(jī)數(shù)據(jù)表按照1：1比例將患者隨機(jī)分為2組：一組為單純化療組、另一組于化療前聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺,為化療+右丙亞胺組。行以表阿霉素為基礎(chǔ)的輔助性化療(表阿霉素80mg/m2加環(huán)磷酰胺500 mg/m2)6療程。化療+右丙亞胺組患者,于表阿霉素用藥前30分鐘靜脈輸注右丙亞胺800 mg/m2：單純化療組患者,于表阿霉素用藥前30分鐘靜脈輸注0.9% NaCl溶液。所有患者均于化療前及化療總療程結(jié)束后行體格檢查,包括身高、體重、血壓、血常規(guī)及血脂、血糖等生化指標(biāo)、同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖、24小時(shí)動態(tài)心電圖檢查、經(jīng)胸超聲心動圖及組織多普勒檢查。采用黃嘌呤氧化酶法測定血清SOD活性,硫代巴比妥酸法測定血清MDA水平。結(jié)果：兩組患者化療結(jié)束后與化療前比較HRV指標(biāo)中SDNN. SDANN、RMSSD2、pNN50、LF、HF均明顯減低,LF/HF明顯升高；超聲心動圖指標(biāo)中Ea明顯減低、E/Ea及Tei index均明顯升高；血清SOD水平均明顯減低,MDA水平明顯升高。兩組患者間比較,在化療前基線水平各項(xiàng)]HRV、TDI指標(biāo)均未見明顯異常。在化療結(jié)束后單純化療組較聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺組,SDNN、SDANN、RMSSD、pNN50、LF、HF減低更明顯,LF/HF比值均升高更明顯；△SDNN、△SDANN、△RMSSD、 △pNN50、△LF、△HF、△LF/HF兩組患者間比較亦有明顯差異性。TDI指標(biāo)中Ea減低更明顯、E/Ea及Tei指數(shù)均升高明顯。△E/Ea、△Tei index、 △Ea兩組患者間比較亦有明顯差異性。兩組患者間比較,血清SOD水平在化療前基線水平及化療結(jié)束時(shí)均未見明顯異常。而血清MDA水平在化療前基線水平兩組間無差異,在化療結(jié)束時(shí)單純化療組較聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺組明顯升高。△MDA兩組患者間比較亦有明顯差異性。結(jié)論：在合并糖尿病的女性乳腺癌患者中應(yīng)用蒽環(huán)類化療藥物,右丙亞胺能夠明顯降低心臟損害的程度,有效地發(fā)揮心臟保護(hù)作用。同時(shí)右丙亞胺保護(hù)心臟的機(jī)理并不是通過提高清除自由基的酶的活性實(shí)現(xiàn)的,而是通過減少氧自由基的產(chǎn)生,降低脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的含量,減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激損傷,進(jìn)而抑制蒽環(huán)類藥物的心臟毒性�？赡艽嬖诟哐�、高脂血癥以及蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性等“多重打擊”共同作用造成心肌損害,因此聯(lián)合應(yīng)用右丙亞胺,雖能在一定程度上減少,但并不能徹底阻斷這一損害。
[Abstract]:Objective : To study the effect of anthracycline - based chemotherapy on cardiac toxicity in patients with early breast cancer . The results showed that the patients with early breast cancer with diabetes mellitus , hypertension , obesity and the presence of underlying heart disease were more likely to lead to heart failure . The levels of serum SOD and thiobarbituric acid in serum were measured by using xanthine oxidase method . Results : Compared with baseline level before chemotherapy , SDNN , SDANN , RMSSD , pNN50 , LF , HF and LF / HF ratio in patients with diabetes were significantly higher than those in non - diabetic patients .
E / Ea , Tei index increased , Sa no difference ;
Conclusion : In the early stage of breast cancer patients with diabetes mellitus , there is a significant difference between the levels of SDNN , SDANN , RMSSD , pNN50 , 鈻，

本文編號：1839388