本文選題：乳腺癌轉(zhuǎn)移 + 腫瘤干細(xì)胞��； 參考：《東北師范大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：近年來(lái),乳腺癌在中國(guó)婦女中的發(fā)病率和致死率大大提高。乳腺癌大多數(shù)起源于乳腺上皮細(xì)胞,其致死率90%以上是源于原位瘤的轉(zhuǎn)移。乳腺癌的轉(zhuǎn)移需要變異的乳腺上皮細(xì)胞獲得遷移及侵襲的能力,從而穿透基底膜進(jìn)入周圍組織,進(jìn)一步進(jìn)入淋巴或血液循環(huán)系統(tǒng),從而擴(kuò)散到遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移位點(diǎn)。目前的研究認(rèn)為,這一過(guò)程是通過(guò)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換來(lái)實(shí)現(xiàn)的。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)是指上皮細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞骨架重塑,失去細(xì)胞極性和細(xì)胞間黏附能力等一系列上皮細(xì)胞表型,轉(zhuǎn)而獲得成纖維細(xì)胞樣的間質(zhì)細(xì)胞表型的過(guò)程。EMT參與癌癥發(fā)生發(fā)展的多個(gè)過(guò)程,不僅促進(jìn)癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移,還可以使癌細(xì)胞獲得腫瘤干細(xì)胞特性,抵抗化療藥物的傷害,抑制細(xì)胞衰老和逃逸免疫監(jiān)督等過(guò)程。某些生長(zhǎng)因子信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子、microRNAs、基因的可變性剪接和一些表觀調(diào)控機(jī)制都參與了EMT的調(diào)控。細(xì)胞衰老是指細(xì)胞進(jìn)入一種不可逆的生長(zhǎng)周期停滯狀態(tài)。細(xì)胞衰老是機(jī)體細(xì)胞防御腫瘤發(fā)生的重要防線,喪失衰老的能力是細(xì)胞發(fā)生癌變的前提條件。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老的抗腫瘤策略已經(jīng)在放化療治療和基因治療方面取得了進(jìn)展。近來(lái)的研究表明,細(xì)胞衰老和EMT這兩個(gè)在癌癥相關(guān)進(jìn)程中作用截然相反的生物學(xué)事件具有十分密切的聯(lián)系,這種聯(lián)系主要體現(xiàn)在EMT與細(xì)胞衰老這兩種細(xì)胞命運(yùn)中存在著共同的調(diào)控因子,這些調(diào)控因子可以在誘導(dǎo)EMT的同時(shí)抑制細(xì)胞衰老,對(duì)腫瘤的惡性發(fā)展起到雙重促進(jìn)作用。因此尋找這兩個(gè)生物學(xué)事件中的關(guān)鍵調(diào)控因子能夠?yàn)槟[瘤轉(zhuǎn)移的治療提供新的分子靶標(biāo)。PRMT1是I類精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶,在哺乳動(dòng)物中發(fā)揮主要的精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶功能,參與調(diào)控眾多的生物學(xué)事件,如基因轉(zhuǎn)錄、RNA加工處理、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA損傷修飾和蛋白質(zhì)核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等。PRMT1的甲基化底物蛋白數(shù)量眾多,包括組蛋白H4和非組蛋白FOXO1、ERα、MRE11和53BP1等。PRMT1甲基化組蛋白H4R3發(fā)生非對(duì)稱性二甲基化(H4R3me2as),此修飾在基因的轉(zhuǎn)錄激活過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。已有的研究表明PRMT1在多種癌癥類型中高表達(dá),包括乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌和血癌。然而PRMT1在乳腺癌發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的作用及調(diào)控機(jī)制尚不明確。我們的研究表明,PRMT1在高轉(zhuǎn)移能力的乳腺癌細(xì)胞系中高表達(dá)。過(guò)表達(dá)PRMT1可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT,伴隨著間質(zhì)分子標(biāo)記Fibronectin和α-SMA的表達(dá)上調(diào)和上皮分子標(biāo)記E-cadherin和β-catenin的表達(dá)下調(diào)。過(guò)表達(dá)PRMT1還可以增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力,干涉PRMT1不僅在細(xì)胞水平上減弱乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力,還能抑制乳腺癌細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的肺轉(zhuǎn)移。此外,PRMT1的異常表達(dá)還可以使乳腺上皮細(xì)胞獲得干細(xì)胞特性和增強(qiáng)單細(xì)胞克隆增殖的能力。隨后我們發(fā)現(xiàn),干涉PRMT1使乳腺癌細(xì)胞周期進(jìn)入G1四倍體生長(zhǎng)停滯并發(fā)生衰老,伴隨著p21表達(dá)的上調(diào)和G2/M期周期蛋白CDC2、CCNB1和CCNA2的表達(dá)下調(diào)。在分子機(jī)制方面,PRMT1能夠通過(guò)H4R3me2as修飾轉(zhuǎn)錄激活ZEB1的表達(dá),并且ZEB1的表達(dá)對(duì)PRMT1所介導(dǎo)的EMT及其相關(guān)功能是必需的。我們的研究探索了PRMT1通過(guò)ZEB1調(diào)控EMT與細(xì)胞衰老的表觀調(diào)控機(jī)制,以期闡明乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中精氨酸甲基化修飾對(duì)EMT和細(xì)胞衰老的雙重調(diào)控機(jī)制,為開(kāi)發(fā)靶向PRMT1的乳腺癌治療藥物奠定基礎(chǔ)。
[Abstract]:In recent years, the incidence and mortality rate of breast cancer in Chinese women are greatly increased. Most of breast cancer originates from mammary epithelial cells. The death rate of breast cancer is more than 90% from the metastasis of tumor in situ. The metastasis of breast cancer needs the ability to transfer and invasion of the mammary epithelial cells, and then penetrate the basement membrane into the surrounding tissue and enter the surrounding tissue. Step into the lymphatic or blood circulation system and spread to the distal metastasis site. Current research suggests that this process is achieved through epithelial mesenchymal transition. Epithelial mesenchymal transition (Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT) refers to a series of epithelial cells replastic through the cytoskeleton, loss of cell polarity and intercellular adhesion. The phenotype of epithelial cells, and the process of obtaining the phenotype of fibroblast like cells,.EMT participates in many processes of cancer development. It not only promotes the invasion and metastasis of cancer cells, but also enables cancer cells to obtain the characteristics of cancer stem cells, resist the injury of chemotherapeutic drugs, inhibit cell senescence and escape immune supervision. Growth factor signaling pathway, transcription factor, microRNAs, gene mutability splicing and some apparent regulatory mechanisms are involved in the regulation of EMT. Cell senescence refers to cells entering an irreversible growth cycle stagnation. Cell senescence is a critical line of cell defense against tumor, and the loss of senescence is a cell carcinogenesis. The antineoplastic strategy for inducing tumor cell senescence has progressed in the field of chemo therapy and gene therapy. Recent studies have shown that cell senescence and EMT, the two biological events that play an opposite role in cancer related processes, are closely linked, mainly in EMT and cells. There are common regulatory factors in the fate of these two cells, which can inhibit cell senescence at the same time of inducing EMT, and play a dual role in the malignant development of the tumor. Therefore, the search for the key regulatory factors in these two biological events can provide a new molecular target for the treatment of tumor metastasis,.PRMT1 is I Arginine methyltransferase, which plays the main function of arginine methyltransferase in mammals, participates in the regulation of many biological events, such as gene transcription, RNA processing, signal transduction, DNA damage modification and protein nuclear transport, such as.PRMT1 methylation substrates, including histone H4 and non histone FOXO1, ER The asymmetric two methylation (H4R3me2as) of.PRMT1 methylation histone H4R3, such as alpha, MRE11 and 53BP1, plays an important role in the transcriptional activation of the gene. Previous studies have shown that PRMT1 is highly expressed in a variety of cancer types, including breast, lung, colon, bladder and blood cancers. However, PRMT1 is occurring in breast cancer. Our study shows that PRMT1 is highly expressed in highly metastatic breast cancer cell lines. Overexpression of PRMT1 can induce EMT in breast cancer cells, up and up with the expression of interstitial molecular markers Fibronectin and alpha -SMA, and epithelial molecular markers E-cadherin and beta -catenin The expression of PRMT1 can also enhance the migration and invasion ability of breast cancer cells. Interfering PRMT1 not only reduces the migration and invasion ability of breast cancer cells on the cell level, but also inhibits the lung metastasis of breast cancer cells in mice. In addition, the abnormal expression of PRMT1 can also make the mammary epithelial cells obtain the characteristics of stem cells and the characteristics of the breast cancer cells. Enhancing the ability of single cell clone proliferation. Then we found that interferometric PRMT1 makes the breast cancer cell cycle enter G1 tetraploid growth stagnation and senescence, accompanied by up regulation of p21 expression and G2/M period protein CDC2, CCNB1 and CCNA2 expression downregulation. In molecular mechanism, PRMT1 can activate ZEB1 expression through H4R3me2as modified transcription. And the expression of ZEB1 is necessary for the PRMT1 mediated EMT and its related functions. Our study explored the apparent regulation mechanism of PRMT1 through ZEB1 to regulate EMT and cell senescence in order to elucidate the double regulatory mechanism of arginine methylation on EMT and cell senescence during the development of breast cancer and to develop breast cancer targeting PRMT1 It lays the foundation for the treatment of drugs.

【學(xué)位授予單位】：東北師范大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R737.9

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本文編號(hào)：1836308