本文選題：miR-744 + 肺癌�。� 參考：《南方醫(yī)科大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：背景和目的依據(jù)GLOBOCAN 2012數(shù)據(jù),肺癌仍是最常見(jiàn)及致死率最高的惡性腫瘤。盡管近年來(lái)依靠影像技術(shù)和化療藥物的更新在診斷和治療方面取得了進(jìn)展,但其5年生存率仍然低于20%。肺癌5年生存率停滯不前的主要原因是:(1)早期癥狀不典型,大多數(shù)患者確診時(shí)已是中晚期,僅有30%的患者能行根治性手術(shù)切除;(2)極易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和血行轉(zhuǎn)移,即使是能行根治性手術(shù)切除的患者亦有50%在5年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。(3)EGFR突變和ALK重排的識(shí)別在非小細(xì)胞肺癌中(NSCLC)開(kāi)啟了基于基因標(biāo)志選擇合適人群進(jìn)行個(gè)體化治療的時(shí)代。然而,EGFR突變和ALK重排僅,分別見(jiàn)于23%和6%的肺腺癌患者。大部分肺癌仍缺乏有效治療,提示我們探究肺癌進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制,探尋新的干預(yù)靶點(diǎn),對(duì)提高肺癌的治愈率和生存率,延長(zhǎng)患者生命有著極其重要的臨床指導(dǎo)意義。microRNA是一類(lèi)在真核細(xì)胞中廣泛存在的長(zhǎng)約22個(gè)核苷酸的單鏈非編碼小RNA,在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著促癌或抑癌的雙重角色,參與到腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移各個(gè)環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)。針對(duì)肺癌的差異表達(dá)芯片分析已發(fā)現(xiàn)十余個(gè)與肺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的miRNAs。其中一些miRNAs在非小細(xì)胞肺癌中的作用已得到了證實(shí)。例如miR-21的高表達(dá)與肺癌患者的復(fù)發(fā)及不良預(yù)后相關(guān),且可直接抑制重要的抑癌基因PTEN,促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的生長(zhǎng)、侵襲遷移及放化療抵抗,還與EGFR-TKI獲得性耐藥相關(guān)。不僅如此,更重要的是miRNA具有在石蠟標(biāo)本、外周血、痰液、尿等多種標(biāo)本中長(zhǎng)期存在的穩(wěn)定性,以及有多基因靶向性,這些自身特性決定了 miRNA在肺癌診斷、分子分型、療效預(yù)測(cè)、預(yù)后判斷以及靶向治療等方面具有廣闊的應(yīng)用前景。這些結(jié)果展示了 miRNA作為腫瘤標(biāo)志物以及肺癌治療靶點(diǎn)的巨大潛能。miR-744是我們前期在肺癌細(xì)胞中篩選到的轉(zhuǎn)移相關(guān)基因MTA1干擾后發(fā)生變化的microRNA,我們?cè)陬A(yù)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)miR-744在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株、組織及血清中表達(dá)上調(diào),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后相關(guān),功能學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示miR-744能促進(jìn)肺癌細(xì)胞的侵襲遷移能力,提示miR-744在非小細(xì)胞肺癌中發(fā)揮了促癌基因的作用。然而,迄今關(guān)于miR-744在腫瘤領(lǐng)域中的研究為數(shù)不多,因此,深入探討miR-744在非小細(xì)胞肺癌侵襲轉(zhuǎn)移中的生物學(xué)功能并闡明其上下游調(diào)控分子機(jī)制,對(duì)于非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)、診斷、預(yù)后判斷、干預(yù)及藥物研制均具有重要指導(dǎo)意義。在本研究中,我們擬通過(guò)生物信息學(xué)網(wǎng)站預(yù)測(cè)并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道,篩選出非小細(xì)胞肺癌中miR-744靶向c-FOS啟動(dòng)子區(qū)域,再用雙熒光素酶報(bào)告基因系統(tǒng)驗(yàn)證miR-744通過(guò)直接與c-FOS啟動(dòng)子結(jié)合在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)其表達(dá)。并通過(guò)一系列體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-744介導(dǎo)了候選靶基因c-FOS對(duì)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖、侵襲遷移能力的影響。失調(diào)miR-744的表達(dá)檢測(cè)其對(duì)紫杉醇藥物作用細(xì)胞抑制生長(zhǎng)的影響,并探索失調(diào)miR-744后其對(duì)肺癌細(xì)胞放射敏感性影響。最后,在非小細(xì)胞肺癌組織標(biāo)本中及TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)證實(shí)候選miRNA與c-FOS表達(dá)之間的相關(guān)性。材料和方法1.臨床標(biāo)本收集15對(duì)原發(fā)性肺癌癌組織及其相應(yīng)癌旁組織標(biāo)本。所有患者簽署知情同意書(shū),該程序獲得南方醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。所有患者術(shù)前都未曾接受放療或化療。所有樣品立即置于-80℃液氮保存,并對(duì)癌旁組織及腫瘤組織病理學(xué)分析驗(yàn)證組織類(lèi)型。2.數(shù)據(jù)庫(kù)挖掘方法從癌癥基因組計(jì)劃(TCGA)數(shù)據(jù)庫(kù)下載肺癌的分析數(shù)據(jù)集(http://cancergenome.NIH.gov/)[16]。3.細(xì)胞系與細(xì)胞培養(yǎng)細(xì)胞是從美國(guó)模式菌種收集中心購(gòu)買(mǎi)A549和H520(ATCC,美國(guó)),和SPC-A-1,H1299細(xì)胞由中國(guó)科學(xué)院上海細(xì)胞庫(kù)購(gòu)買(mǎi)(上海,中國(guó))。所有的培養(yǎng)于RPMI-1640培養(yǎng)基(康寧、NY、美國(guó))含10%胎牛血清(FBS、Gibco、南美洲、NY、美國(guó))。所有細(xì)胞均于37℃、5%CO2條件下培養(yǎng)。4.穩(wěn)定轉(zhuǎn)染miR-744的前體序列由上海吉?jiǎng)P公司合成并插入GV209載體中,構(gòu)建穩(wěn)定過(guò)表達(dá)miR-744慢病毒的載體,命名為L(zhǎng)V-miR-744。并含無(wú)關(guān)序列載體做為對(duì)照。將慢病毒轉(zhuǎn)入A549和H520細(xì)胞中并經(jīng)嘌呤霉素篩選及qRT-PCR驗(yàn)證獲得穩(wěn)定過(guò)表達(dá)miR-744肺癌細(xì)胞株。5.寡核苷酸構(gòu)建、瞬時(shí)轉(zhuǎn)染antagomir-744,antagomir 陰性對(duì)照(antagomir-NC),agomir-744,agomir陰性對(duì)照(agomir-NC)的設(shè)計(jì)合成由銳博生物科技提供(廣州市,中國(guó))。si-c-fos和si-control的設(shè)計(jì)合成由吉瑪生物公司提供(上海,中國(guó))。瞬時(shí)轉(zhuǎn)染按照Lipofectamine TM 3000 說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作,A549,SPC-A-1,H1299 和 H520 肺癌細(xì)胞培養(yǎng)在6孔板中,轉(zhuǎn)染48或72小時(shí)后進(jìn)行后續(xù)試驗(yàn)。6.RNA提取及熒光定量PCR從肺癌細(xì)胞和組織中提取總RNA,經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄形成cDNA,根據(jù)SYBR Green法進(jìn)行熒光定量PCR。7.細(xì)胞生物學(xué)試驗(yàn)[1]CCK8實(shí)驗(yàn):用來(lái)表示細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率。[2]平板克隆實(shí)驗(yàn):用來(lái)檢測(cè)放療敏感性。[3]Edu細(xì)胞增殖檢測(cè):熒光顯微鏡下計(jì)數(shù)Edu陽(yáng)性細(xì)胞數(shù),用來(lái)表示細(xì)胞增殖。[4]劃痕實(shí)驗(yàn):不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)細(xì)胞的遷移率。[6]遷移和侵襲實(shí)驗(yàn):于顯微鏡下計(jì)數(shù)穿膜細(xì)胞數(shù),表示腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲能力。8.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)-皮下及轉(zhuǎn)移瘤模型[1]動(dòng)物皮下瘤實(shí)驗(yàn):將 antagomir-744 干擾的 A549/mir-744,和 antagomir-NC對(duì)照組A549/control分別接種于5只裸鼠左、右側(cè)后背部皮下,每側(cè)4x 106細(xì)胞。同樣的,將穩(wěn)定過(guò)表達(dá)miR-744的H520/miR-744和對(duì)照組H520/control分別接種于5只裸鼠。[2]肺轉(zhuǎn)移瘤模型:將穩(wěn)定過(guò)表達(dá)miR-744的A549/miR-744和對(duì)照組A549/control 及穩(wěn)定過(guò)表達(dá) miR-744 的 H520/miR-744 和對(duì)照組 H520/control分別注射入裸鼠尾靜脈中,2x106細(xì)胞/只,5只/組。30天后整體可視化觀察肺部轉(zhuǎn)移情況,進(jìn)行活體成像后,將裸鼠處死,取出肺組織HE染色后,光學(xué)顯微鏡觀察計(jì)數(shù)轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)。9.雙熒光素酶活性檢測(cè)按照Dual-Luciferase(?)Reporter Assay System說(shuō)明書(shū)操作,將轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞于酶標(biāo)儀上分別測(cè)定Fireflyluciferase和Renilla luciferase的活性,以pRL-TK質(zhì)粒作為內(nèi)參,計(jì)算上述兩熒光素酶活性的比值,比較不同樣品間的差異。10.Western blot提取細(xì)胞總蛋白,用BCA法測(cè)定蛋白濃度,然后經(jīng)蛋白變性、電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉、免疫雜交、顯影后,采用Quantity One軟件進(jìn)行蛋白表達(dá)相對(duì)定量。11.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。qRT-PCR各細(xì)胞株相對(duì)表達(dá)量采用Brown-Forsythe法;CCK8生長(zhǎng)曲線比較采用析因設(shè)計(jì)的方差分析;體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。miR-744與c-FOS表達(dá)的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)系數(shù)。所有數(shù)據(jù)均進(jìn)行3次獨(dú)立重復(fù)實(shí)驗(yàn),數(shù)值以均數(shù)±SE來(lái)表示。P0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.miR-744在肺癌中的表達(dá)及臨床意義TCGA肺癌數(shù)據(jù)分析,以ROC曲線法將樣本分成miR744高表達(dá)(n=237)組和低表達(dá)組(n=219),顯示miR744的表達(dá)與肺癌生存相關(guān)高表達(dá)組vs低表達(dá)組(p=0.0016)。進(jìn)一步分析顯示miR744在肺鱗癌與腺癌的表達(dá)量不同(p=0.007)。COX風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示鱗癌中miR744高表達(dá)預(yù)后差(HR,2.685;95%CI,1.596-4.517;P = 0.000)。qRT-PCR 結(jié)果顯示,與 HBE 相比,miR-744 在 95D,A549,H1299,H520肺癌細(xì)胞株中呈不同程度表達(dá)上調(diào);在15例肺癌組織中,miR-744的平均表達(dá)水平比對(duì)應(yīng)癌旁組織提高(fold difference = 2.053,P = 0.0329)。表明miR-744在肺癌中可能是一個(gè)促癌基因。2.miR-744在肺癌細(xì)胞中的生物學(xué)功能研究和藥物敏感性,放療敏感性檢測(cè)選取人肺癌細(xì)胞株A549,SPC-A-1,H1299和H520作為細(xì)胞模型,通過(guò)miR-744表達(dá)失調(diào)的體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn),研究miR-744在肺癌細(xì)胞中的生物學(xué)功能。首先,瞬時(shí)轉(zhuǎn)染miR-agomir或antagomir后可顯著上調(diào)或下調(diào)miR-744的表達(dá)。其次,通過(guò)Transwell遷移侵襲,劃痕,EDU實(shí)驗(yàn)觀察到miR-744表達(dá)改變對(duì)肺癌細(xì)胞功能的影響顯著。在此結(jié)果基礎(chǔ)上,將antagomir-744干擾的A549和對(duì)照組A549/control分別接種于裸鼠,至第26天,A549/antagomir-744細(xì)胞所形成的腫瘤體積較對(duì)照細(xì)胞減小(t=5.9002,P=0.0029),且腫瘤的平均重量亦較對(duì)照細(xì)胞下降(t=39.1112,P=0.0013)。相反的,將穩(wěn)定過(guò)表達(dá) miR-744 的 H520/miR-744 和對(duì)照組H520/control分別接種于裸鼠,差異同樣顯著。構(gòu)建持續(xù)過(guò)表達(dá)miR-744的細(xì)胞株A549/miR-744及H520/miR-744,建立裸鼠尾靜脈注射肺轉(zhuǎn)移模型。結(jié)果表明,實(shí)驗(yàn)組肺轉(zhuǎn)移瘤大且數(shù)量較多,與對(duì)照組相比,實(shí)驗(yàn)組的肺轉(zhuǎn)移明顯增高(P=0.0306 和 P=0.0283)。此外紫衫醇藥物實(shí)驗(yàn)顯示,一定范圍濃度內(nèi),隨著濃度的遞增,對(duì)A549細(xì)胞的增殖抑制作用逐漸增強(qiáng);當(dāng)化療藥物聯(lián)合antagomir-744后,抑制作用比單純化療藥物具有上升趨勢(shì)。紫杉醇單藥的IC50為5.191nmol/L,當(dāng)聯(lián)合antagomir-744 后,IC50 降至 4.104nmol/L(下降 20.94%),P=0.029;當(dāng)化療藥物聯(lián)合過(guò)表達(dá)miR-744后,抑制作用比單純化療藥物具有下降趨勢(shì)。紫杉醇單藥的IC50為4.961nmol/L,當(dāng)聯(lián)合744后,IC50升至5.943nmol/L(上升19.79%),P=0.036。同樣,H520的藥物實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示明顯趨勢(shì)。分別對(duì)A549和H520細(xì)胞照射OGY,2GY,4GY,6GY,8GY后繪制存活曲線顯示過(guò)表達(dá)miR-744細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)明顯高于對(duì)照組細(xì)胞,干擾miR-744細(xì)胞細(xì)胞存活分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組細(xì)胞。以上結(jié)果顯示,miR-744參與了肺癌的進(jìn)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程,其表達(dá)失調(diào)與肺癌細(xì)胞的體內(nèi)外增殖及轉(zhuǎn)移密切相關(guān),在肺癌中起著促癌基因的作用。3.miR-744促進(jìn)肺癌細(xì)胞侵襲遷移的分子機(jī)制目前,c-FOS已被證實(shí)能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的增殖遷移侵襲。通過(guò)qRT-PCR及WB檢測(cè)miR-744失調(diào)后的肺癌細(xì)胞株A549,SPC-A-1,H1299和H520中c-FOS mRNA和蛋白的表達(dá),我們發(fā)現(xiàn)miR-744過(guò)表達(dá)后可顯著上調(diào)肺癌細(xì)胞株中c-FOS mRNA和蛋白的表達(dá),而抑制則表達(dá)降低。利用RNAhybrid miRanda、TargetScan軟件預(yù)測(cè)miR-744的靶基因,并未發(fā)現(xiàn)miR-744存在靶向c-FOS3'UTR的結(jié)合位點(diǎn),而利用RNAhybrid我們發(fā)現(xiàn)miR-744在c-FOS的啟動(dòng)子區(qū)存在4個(gè)可能結(jié)合位點(diǎn)(Site 1,-1227 to-1195;Site 2,-358 to-332;Site 3,-323 to-298;Site 4,-221 to-192)。因此,我們將含有預(yù)測(cè)結(jié)合位點(diǎn)的c-FOS的啟動(dòng)子區(qū)克隆到報(bào)告基因載體pGL3中,檢測(cè)熒光素酶活性,過(guò)表達(dá)miR-744比對(duì)照組使細(xì)胞中pGL3-c-FOS的熒光素酶活性提高。而后構(gòu)建相應(yīng)預(yù)測(cè)結(jié)合位點(diǎn)的突變序列,Site 1和Site 3熒光素酶活性明顯下降,表明miR-744與c-FOS的site 1和Site 3可特異性結(jié)合。基于以上結(jié)果,我們分別將si-c-FOS及si-c-FOS-NC與agomir-744及agomir-NC共轉(zhuǎn)染后進(jìn)行功能回復(fù)實(shí)驗(yàn)。通過(guò)qRT-PCR及Western blot檢測(cè)我們發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,上調(diào)miR-744能升高c-FOS基因及蛋白水平的表達(dá),干擾c-FOS能顯著降低c-FOS基因及蛋白水平的表達(dá),而共轉(zhuǎn)染si-c-FOS及agomir-744后可部分逆轉(zhuǎn)agomir-744對(duì)c-FOS基因及蛋白水平表達(dá)的影響。此外,我們還進(jìn)行了 Transwell遷移實(shí)驗(yàn)和Boyden侵襲實(shí)驗(yàn),進(jìn)一步從功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-744對(duì)肺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響是通過(guò)調(diào)控c-FOS實(shí)現(xiàn)的。結(jié)論1.miR-744在肺癌組織和細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào),且與肺癌的生存相關(guān)。2.miR-744參與了肺癌的發(fā)病及轉(zhuǎn)移機(jī)制,其表達(dá)失調(diào)可影響肺癌細(xì)胞的體內(nèi)外增殖和轉(zhuǎn)移能力,藥物敏感性,放療敏感性,扮演著癌基因的角色。3.在肺癌中,c-FOS為miR-744的靶基因,miR-744通過(guò)直接靶向c-FOS啟動(dòng)子促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞遷移和侵襲。進(jìn)一步驗(yàn)證miR-744與MAPK通路相關(guān)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R734.2

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8 王子平;;老年晚期非小細(xì)胞肺癌治療思考[A];第三屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)教育集暨論文集[C];2009年

9 張沂平;;非小細(xì)胞肺癌個(gè)體化化療[A];2009年浙江省腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)暨腫瘤診治新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2009年

10 劉嘉湘;施志明;李和根;徐振曄;朱晏偉;趙麗紅;高虹;劉苓霜;朱惠蓉;張暉;;益肺抗瘤飲治療271例非小細(xì)胞肺癌臨床觀察[A];中醫(yī)藥優(yōu)秀論文選（下）[C];2009年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 記者 李穎;特羅凱對(duì)中國(guó)非小細(xì)胞肺癌患者效果佳[N];科技日?qǐng)?bào);2007年

2 曉白;非小細(xì)胞肺癌研究獲重大進(jìn)展[N];人民日?qǐng)?bào);2008年

3 記者 張文天;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥綜合醫(yī)療方案研究進(jìn)展順利[N];科技日?qǐng)?bào);2009年

4 辛勇　張先穩(wěn);早期非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2004年

5 記者高新軍;專家提出 建非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)臨床指南[N];中國(guó)中醫(yī)藥報(bào);2009年

6 上海長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸科 夏陽(yáng) 整理 邱志濤;非小細(xì)胞肺癌放虎歸山還是乘勝追擊[N];健康報(bào);2013年

7 記者 王丹;新研究揭示炎癥促非小細(xì)胞肺癌發(fā)生機(jī)制[N];健康報(bào);2014年

8 記者 李穎;凱美納成晚期非小細(xì)胞肺癌治療優(yōu)選方案[N];科技日?qǐng)?bào);2014年

9 白京麗;非小細(xì)胞肺癌最佳治療方案[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2000年

10 ;表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑在治療非小細(xì)胞肺癌中的作用[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 白艷（Bai Sally）;整合素αvβ5合并EGFR檢測(cè)用于非小細(xì)胞肺癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估的研究[D];復(fù)旦大學(xué);2013年

2 王筱恬;PLZF和DACH1的異常表達(dá)影響非小細(xì)胞肺癌發(fā)生與發(fā)展的分子機(jī)制[D];復(fù)旦大學(xué);2012年

3 洪專;木犀草素治療EGF受體繼發(fā)性突變的非小細(xì)胞肺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];南京大學(xué);2014年

4 張沛;ILT4在非小細(xì)胞肺癌中的作用及分子機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 王世坤;RBP2誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌和食管鱗癌表皮間質(zhì)化[D];山東大學(xué);2015年

6 趙世俊;~(18)F-FDG PET/CT在非小細(xì)胞肺癌預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

7 邱晨;影響非小細(xì)胞肺癌手術(shù)后遠(yuǎn)期生存的相關(guān)因素分析[D];山東大學(xué);2015年

8 姜遠(yuǎn)矚;術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2015年

9 朱良明;STAT3及其靶基因?qū)Ψ切〖?xì)胞肺癌生物學(xué)行為調(diào)控機(jī)制的初步實(shí)驗(yàn)研究[D];山東大學(xué);2015年

10 周菊;HPV-16感染對(duì)非小細(xì)胞肺癌和A549細(xì)胞的影響及miRNAs表達(dá)改變的研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 王勇;誘導(dǎo)型一氧化氮合酶在非小細(xì)胞肺癌中表達(dá)的臨床意義[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2006年

2 陳婷;非小細(xì)胞肺癌調(diào)強(qiáng)放射治療預(yù)后因素分析[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 王波;單向式全胸腔鏡下解剖性肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞肺癌的學(xué)習(xí)曲線[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 施桂清;血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合放化療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及安全性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 王靜;Eg5、Ki-67在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 覃建穎;IL-21和Tc1細(xì)胞在非小細(xì)胞肺癌患者外周血及癌灶中的變化及相互作用[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張瑞;ⅢA-N2期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療和放射治療的療效對(duì)比及相關(guān)預(yù)后因素的分析[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 石姣姣;基于多肽構(gòu)建抗腫瘤靶向藥物的應(yīng)用研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2015年

9 胡世霖;非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)辨證分型與Napsin A、TTF-1在肺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

10 王婷婷;細(xì)胞因子活化殺傷細(xì)胞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1783911