發(fā)布時間：2018-04-19 16:24

  本文選題：前列腺癌 + 去勢治療��； 參考：《華南理工大學》2016年博士論文

【摘要】：去勢治療是當今治療前列腺癌的主流療法,包括手術(shù)物理去勢療法和化學去勢療法。該療法常單獨使用和或與其他療法(如放射治療,化療等)聯(lián)合使用來控制前列腺癌。然而大部分前列腺癌患者在接受治療一定時間后都會出現(xiàn)腫瘤復發(fā),復發(fā)后的腫瘤會從去勢敏感型前列腺癌發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌,使得去勢(抗雄激素)治療收效甚微。免疫治療已成為當前最重要的癌癥治療方案之一,借助人體自身免疫系統(tǒng)控制腫瘤的同時顯著減少傳統(tǒng)治療帶來的副作用。因此,探索去勢抵抗性前列腺癌的具體發(fā)生機制并合理設計抗雄激素治療和免疫治療的聯(lián)合治療方案具有重要臨床意義。本研究揭示了經(jīng)典化學去勢藥物——非甾體類雄激素受體拮抗劑通過抑制T細胞活化,削弱免疫治療與抗雄激素療法聯(lián)合治療前列腺癌抗腫瘤效果的具體機制。為此,本研究首先建立了免疫系統(tǒng)健全的野生型FVB小鼠接種Myc-CaP腫瘤的去勢半抵抗性前列腺癌模型。該模型表現(xiàn)為荷瘤小鼠經(jīng)過抗雄激素治療后,腫瘤負荷在治療初期顯著降低,但隨后腫瘤復發(fā)并發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌,對傳統(tǒng)抗雄激素治療出現(xiàn)耐藥。小鼠實驗中,運用免疫治療分別聯(lián)合手術(shù)去勢療法和化學去勢療法治療Myc-CaP前列腺癌,我們發(fā)現(xiàn)只有聯(lián)合手術(shù)去勢療法與免疫治療能夠產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用,而聯(lián)合化學去勢療法與免疫治療的抗腫瘤效果甚微。本研究進一步實驗發(fā)現(xiàn),當前主流的非甾體類雄激素受體拮抗劑氟他胺、恩澤魯氨等會抑制機體免疫系統(tǒng)的活化。使用HSV-1小鼠感染模型和卵清蛋白為模式抗原驗證了非甾體類雄激素受體拮抗劑會對機體適應性免疫系統(tǒng)(包括體液免疫和細胞免疫)產(chǎn)生廣譜影響,不具有Myc-Cap腫瘤抗原特異性。利用具有高免疫原性且不依賴于雄激素生長的“退化型”腫瘤模型B16-human EGFRhigh對非甾體類雄激素受體拮抗劑產(chǎn)生的免疫抑制機制進行研究,我們發(fā)現(xiàn)無論小鼠在腫瘤接種之前是否接受過去勢手術(shù)干預,非甾體類雄激素受體拮抗劑給藥組的腫瘤均會由“退化型”腫瘤發(fā)展為“進展型”腫瘤,說明非甾體類雄激素受體拮抗劑對免疫系統(tǒng)的調(diào)控不依賴于雄激素受體信號轉(zhuǎn)導通路。通過體外實驗將免疫細胞亞群(T細胞、B細胞、DC細胞,巨噬細胞等)分別進行純化,對經(jīng)該類抗雄激素藥物處理后各細胞亞群的功能進行細分。結(jié)果顯示經(jīng)非甾體類雄激素受體拮抗劑共培養(yǎng)后T細胞活化水平受到顯著抑制,表現(xiàn)為IFN-γ和IL-2等細胞因子分泌顯著減少,僅為溶劑對照組分泌水平的1/3。此外,B細胞及固有免疫細胞的功能并未受此影響。進一步研究發(fā)現(xiàn),該類抗雄激素藥物通過作用于T細胞上的GABA-A受體抑制T細胞活化,進而影響免疫系統(tǒng)產(chǎn)生有效抗腫瘤免疫反應。在小鼠模型中,GABA-A受體拮抗劑在與該類抗雄激素藥物同時給藥治療前列腺癌荷瘤小鼠時,會對免疫細胞上的GABA-A受體與雄激素受體拮抗劑產(chǎn)生競爭性結(jié)合,能夠緩解雄激素受體拮抗劑介導的免疫抑制反應。由于雄激素受體拮抗劑會影響T細胞早期激活階段細胞因子IL-2和反應T細胞功能細胞因子IFN-γ的減少,選取與T細胞早期激活相關的經(jīng)典信號通路JNK、ERK、MAPK、NFAT等進行檢驗后發(fā)現(xiàn)非甾體類雄激素受體拮抗劑給藥組中NFAT通路的去磷酸化和核定位較溶劑對照組發(fā)生顯著變化,說明這類藥物通過影響NFAT的去磷酸化從而調(diào)控鈣離子濃度影響T細胞活化。以此發(fā)現(xiàn)為基礎,我們對免疫治療及化學去勢療法聯(lián)合治療方案的給藥時間和藥物選擇進行了優(yōu)化,設計了具有協(xié)同效應的抗雄激素治療和免疫治療聯(lián)合方案,即先使用免疫治療激活機體的免疫系統(tǒng)再對其進行去勢治療。此外,我們使用了一種新型抗雄激素合成的化學去勢藥物——阿比特龍,聯(lián)合免疫療法治療前列腺癌,首次在小鼠模型中成功抑制了腫瘤復發(fā),高劑量的阿比特龍與免疫治療相結(jié)合的聯(lián)合治療方案可使荷瘤小鼠治療后生存率達100%。綜上所述,我們的研究揭示了非甾體類雄激素受體拮抗劑對免疫系統(tǒng)的負性調(diào)控是免疫治療和化學去勢治療聯(lián)合療法無法取得理想療效的關鍵。在半去勢抵抗性前列腺癌中,合理設計抗雄激素藥物和免疫治療聯(lián)合的抗腫瘤治療方案,優(yōu)化給藥順序和劑量可以增強聯(lián)合治療的臨床療效。本研究揭示了前列腺癌治療中一個易被忽視的關鍵問題,為今后更合理的設計化學去勢療法和免疫治療的聯(lián)合方案提供了科學依據(jù)和理論基礎。
[Abstract]:Castration is the mainstream therapy for the treatment of prostate cancer today, including surgical physical castration and chemical castration. This therapy is often used alone and combined with other therapies (such as radiation therapy, chemotherapy, etc.) to control prostate cancer. However, most of the prostate cancer patients have a tumor relapse after a certain period of treatment. The recurrent tumor develops from castration sensitive prostate cancer to castration resistant prostate cancer, which makes the castration (anti androgen) treatment less effective. Immunotherapy has become one of the most important cancer treatment options at present. It reduces the side effects of traditional treatment with the help of the human body's autoimmune system and reduces the side effects of traditional treatment. This is of important clinical significance in exploring the specific mechanism of castrated resistance to prostate cancer and the rational design of a combination of anti androgen therapy and immunotherapy. This study revealed that the classical chemical castration drug, the non steroid androgen receptor antagonist, reduces the immunotherapy and androgen therapy by inhibiting T cell activation. In this study, this study first established a castrated semi resistant prostate cancer model with a healthy immune system of FVB mice inoculated with Myc-CaP tumor. The model showed that after anti androgen treatment, the tumor load decreased significantly at the beginning of the treatment, but then swollen. The tumor recurs and develops into castrated resistant prostate cancer and is resistant to traditional antiandrogenic therapy. In mice, we used immunotherapy to combine surgical castration and chemical castration for Myc-CaP prostate cancer, and we found that only combined surgical castration and immunotherapy can produce synergistic antitumor effects. The antitumor effect of combined chemical castration therapy and immunotherapy was very slight. Further experiments in this study found that the current mainstream non steroid androgen receptor antagonist fluatamine, Enze Lu ammonia, etc. would inhibit the activation of the immune system. The HSV-1 mice infection model and ovalbumin were used as model antigens to verify the non steroid androgen receptor. Body antagonists can produce broad-spectrum effects on the body's adaptive immune system (including humoral and cellular immunity), and do not have the specificity of Myc-Cap tumor antigen. Using a "degenerate" tumor model, which has high immunogenicity and does not depend on androgen growth, B16-human EGFRhigh against non steroid androgen receptor antagonists We found that no matter whether the mice received the past potential operation before the tumor inoculation, the tumor of the non steroid androgen receptor antagonist could develop from the "degenerative" tumor to the "progressive" tumor, indicating that the regulation of the non steroid androgen receptor antagonist on the immune system is not dependent on Yu Xiong. Cell subsets of immune cells (T cells, B cells, DC cells, macrophages, etc.) were purified respectively through in vitro experiments to subdivide the function of each cell subgroup after the treatment of this anti androgen drug. The results showed that the activation level of T cells after the co culture of non steroid androgen receptor antagonists was displayed. Inhibition, the secretion of cytokines such as IFN- gamma and IL-2 decreased significantly, only 1/3. of the secretory level in the solvent control group, and the function of B cells and innate immune cells was not affected. Further studies found that the anti androgen drugs can inhibit the activation of T cells by acting on the GABA-A receptors on T cells and then affect the immune system. In the mouse model, the GABA-A receptor antagonist, when combined with this antiandrogenic drug, can combine the GABA-A receptor on the immune cells with the androgen receptor antagonist and alleviate the immunosuppressive reaction mediated by the androgen receptor antagonist. As androgen receptor antagonists affect the reduction of cytokine IL-2 in the early activation phase of T cells and the functional cytokine IFN- gamma of reactive T cells, select the classical signaling pathway related to the early activation of T cells, JNK, ERK, MAPK, and NFAT, to detect the dephosphorylation of NFAT pathway in the drug group of non steroid androgen receptor antagonist. There is a significant change in the nucleation and nuclear location of the solvent control group, indicating that these drugs regulate the effect of the dephosphorylation of NFAT and regulate the calcium ion concentration to affect the activation of T cells. Based on this discovery, we optimized the time of administration and drug selection for the combination of immunotherapy and chemical castration therapy, and designed a synergistic effect. The combination of anti androgen therapy and immunotherapy, which first uses immunotherapy to activate the body's immune system, carries out its castration treatment. In addition, we have used a new anti androgen synthesis chemical castration drug, a combined immunotherapy for prostate cancer, for the first time in a mouse model. The tumor recurrence, the combination of high dose of aslong and immunotherapy can make the survival rate of the tumor bearing mice treated with 100%.. Our study reveals that the negative regulation of the non steroid androgen receptor antagonist on the immune system is that the combined therapy of immunotherapy and chemical castration therapy can not achieve ideal treatment. In the case of semi castrate resistance to prostate cancer, the rational design of antiandrogenic and immunotherapy combined with antitumor therapy, optimization of drug delivery order and dosage can enhance the clinical efficacy of combined therapy. This study reveals a key problem that is easily ignored in the treatment of prostate cancer and for a more reasonable design chemistry in the future. The combination of castration and immunotherapy provides a scientific basis and theoretical basis.

【學位授予單位】：華南理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.25

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