發(fā)布時(shí)間：2018-04-19 01:22

  本文選題：納米銀 + 自噬��； 參考：《東南大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：膠質(zhì)瘤是發(fā)病率最高的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤,且致死率最高。膠質(zhì)瘤的治療目前仍是醫(yī)療難題。膠質(zhì)瘤的治療方案包括手術(shù)、化療和放療。其中放療是膠質(zhì)瘤輔助治療的金標(biāo)準(zhǔn)。然而在臨床實(shí)踐中,由于膠質(zhì)瘤的浸潤(rùn)生長(zhǎng)難以完全切除,另外惡性膠質(zhì)瘤對(duì)放療及化療的敏感性較低,導(dǎo)致膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后很差,平均中位生存期約為14.6個(gè)月。因此我們急需尋找一種有效的治療膠質(zhì)瘤的方案。由于納米材料有著卓越的物理化學(xué)性能,今年來(lái)被廣泛用于腫瘤治療,尤其在放化療增敏以及腫瘤診斷方面。納米銀具有優(yōu)異的表面增強(qiáng)拉曼特性以及廣譜抗菌性,在生物醫(yī)學(xué)方面的應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注。最近研究表明納米銀也具有顯著的抗腫瘤作用,其抗腫瘤機(jī)制主要是通過(guò)造成氧化應(yīng)激壓力、DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡或壞死。此外,納米銀還可被用作放療的增敏劑,本組已在體外和體內(nèi)分別證實(shí)了納米銀對(duì)膠質(zhì)瘤的放射增敏作用,然而其放射增敏的深層機(jī)制仍待進(jìn)一步闡明。本文主要研究了表面包覆PVP的納米銀的細(xì)胞毒性、誘導(dǎo)自噬效應(yīng)、放射增敏效應(yīng)及其相關(guān)機(jī)制,期望為納米銀用于膠質(zhì)瘤治療提供一定的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。主要工作包括以下幾個(gè)方面:1.系統(tǒng)研究了納米銀在U251細(xì)胞中的攝取及定位。發(fā)現(xiàn)納米銀對(duì)U251細(xì)胞具有濃度和尺寸依賴性的細(xì)胞毒性。此外,納米銀還可增加細(xì)胞中活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的生成,降低線粒體膜電位。抗氧化劑預(yù)處理可逆轉(zhuǎn)其對(duì)細(xì)胞內(nèi)ROS生成以及線粒體膜電位的影響。2.系統(tǒng)研究了納米銀誘導(dǎo)U251細(xì)胞自噬的作用。并通過(guò)P62蛋白表達(dá)的研究證明納米銀引起的自噬體的積累是通過(guò)從上游促進(jìn)自噬體的形成而非阻斷自噬下游降解來(lái)實(shí)現(xiàn)的,即完整的細(xì)胞自噬。3.明確自噬與納米銀放射增敏作用的關(guān)系,并初步探討了其機(jī)制。發(fā)現(xiàn)自噬在納米銀放射增敏過(guò)程中的作用為保護(hù)性,抑制自噬可進(jìn)一步提高納米銀與X射線造成的細(xì)胞死亡和凋亡。此外,還發(fā)現(xiàn)ERK、JNK信號(hào)通路在納米銀誘導(dǎo)自噬及放射增敏過(guò)程中起重要作用。4.證實(shí)納米銀與X射線聯(lián)合/單獨(dú)作用造成的自噬以及納米銀的放射增敏作用均依賴于ROS生成。發(fā)現(xiàn)抑制保護(hù)性自噬提高放療效果的實(shí)質(zhì)是ROS水平的進(jìn)一步升高。
[Abstract]:Glioma is the highest incidence of nervous system tumors, and the highest fatality rate.The treatment of glioma is still a medical problem.Treatment options for gliomas include surgery, chemotherapy and radiotherapy.Radiotherapy is the gold standard for adjuvant treatment of gliomas.However, in clinical practice, the invasion and growth of glioma is difficult to be completely resected, and the sensitivity of malignant glioma to radiotherapy and chemotherapy is low, which leads to poor prognosis of glioma patients, and the median survival time is about 14.6 months.Therefore, we urgently need to find an effective treatment for glioma.Because of their excellent physical and chemical properties, nanomaterials have been widely used in tumor therapy this year, especially in radio-chemosensitization and tumor diagnosis.Due to its excellent surface enhanced Raman and wide spectrum antimicrobial properties, silver nanoparticles have attracted wide attention in biomedical applications.Recent studies have shown that nano-silver also has a significant anti-tumor effect, its anti-tumor mechanism is mainly caused by oxidative stress stress caused by DNA damage, cell cycle arrest and cell apoptosis or necrosis.In addition, silver nanoparticles can be used as radiosensitizers for radiotherapy. The radiosensitization of silver nanoparticles to gliomas has been confirmed in vitro and in vivo, but the deep mechanism of the radiosensitization of silver nanoparticles remains to be further elucidated.In this paper, the cytotoxicity, induced autophagy, radiosensitization and the mechanisms of silver nanoparticles coated with PVP were studied in order to provide a data basis for the application of silver nanoparticles in glioma therapy.The main work includes the following aspects: 1.The uptake and localization of silver nanoparticles in U251 cells were systematically studied.It was found that silver nanoparticles were concentration-and size dependent cytotoxic to U251 cells.In addition, silver nanoparticles also increased the production of reactive oxygen speciesof Ros, and decreased the mitochondrial membrane potential.Antioxidant pretreatment could reverse the effects of antioxidant pretreatment on intracellular ROS production and mitochondrial membrane potential.The effect of silver nanoparticles on autophagy of U251 cells was studied systematically.The study of P62 protein expression showed that the accumulation of autophagy induced by nano-silver was achieved by promoting the formation of autophagy from upstream rather than blocking the degradation of autophagy downstream, that is, complete cell autophagy.The relationship between autophagy and the radiosensitization of silver nanoparticles was clarified and its mechanism was discussed.It was found that autophagy plays a protective role in the radiosensitization of silver nanoparticles, and inhibition of autophagy can further increase cell death and apoptosis induced by nano-silver and X-ray.In addition, ERKN JNK signaling pathway plays an important role in the process of silver induced autophagy and radiosensitization.It is confirmed that both the autophagy induced by the combination of silver nanoparticles and X-ray and the radiosensitization of silver nanoparticles are dependent on the formation of ROS.It was found that the essence of inhibiting protective autophagy to improve the effect of radiotherapy was the further increase of ROS level.
【學(xué)位授予單位】：東南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.41;TB383.1

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本文編號(hào)：1770967