發(fā)布時(shí)間：2018-04-18 15:04

  本文選題：腦腫瘤 + 癲癇��； 參考：《浙江大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：癲癇是一種以腦部神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的慢性疾病。腦腫瘤是導(dǎo)致癲癇的最重要原因之一。癲癇相關(guān)的腦腫瘤是其中一類具有特殊臨床表現(xiàn)和生物學(xué)習(xí)性的腫瘤,絕大多數(shù)生長緩慢,相對隱匿,以癲癇為主要甚至唯一癥狀,大部分患者對抗癲癇藥物反應(yīng)欠佳,但手術(shù)完整切除后通常預(yù)后較好。膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤,包括節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤,是癲癇相關(guān)腦腫瘤最常見的組織學(xué)類型。鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-RAF murine sarcoma viral oncogene homologue B1,BRAF)基因編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,是調(diào)節(jié)RAS/RAF/MEK/ERK激酶信號傳導(dǎo)通路的一個(gè)重要分子。第15外顯子第1799位核苷酸上的錯(cuò)義突變(堿基T突變?yōu)锳),導(dǎo)致其編碼的產(chǎn)物纈氨酸被谷氨酸替代,是BRAF最常見的突變類型(即BRAF V600E突變)。近來,BRAF V600E突變在多達(dá)50%的節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和部分胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤中被發(fā)現(xiàn)。但中國膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤人群中的BRAF V600E的突變情況尚無相關(guān)數(shù)據(jù),且罕有癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤患者BRAF突變與臨床相關(guān)性的報(bào)道。自噬是依賴溶酶體途徑對細(xì)胞器和胞質(zhì)蛋白進(jìn)行降解的一種過程,有多種蛋白參與其中,微管相關(guān)蛋白輕鏈3(light chain 3,LC3)和Beclin-1是目前最廣泛應(yīng)用的能夠很好的反映自噬水平的指示性蛋白。局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良和結(jié)節(jié)性硬化均為難治性癲癇的常見病因,與膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤可能有相似的致病機(jī)制。先前研究發(fā)現(xiàn)在局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良和結(jié)節(jié)性硬化中存在自噬異�，F(xiàn)象,而膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤中自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)目前尚無相關(guān)報(bào)道。因此,在本博士論文的第一部分,我們對浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院癲癇中心接受致病灶切除并經(jīng)病理診斷為腦腫瘤的患者進(jìn)行回顧性分析,探討癲癇相關(guān)腦腫瘤的臨床、影像及病理學(xué)特點(diǎn),進(jìn)一步加深對該類疾病的認(rèn)識。隨后的第二部分,我們檢測了中國人群中癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤的BRAFV600E突變率,并探究其與臨床特征之間的關(guān)聯(lián)。而在第三部分,我們深入評估癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤中自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)情況,并分析其與BRAFV600E基因突變及臨床病理特點(diǎn)之間的相關(guān)性。第一部分癲癇相關(guān)腦腫瘤的臨床病理學(xué)分析目的研究經(jīng)手術(shù)切除的癲癇相關(guān)腦腫瘤的臨床病理學(xué)特點(diǎn)。方法收集浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院癲癇中心2012年7月至2016年6月連續(xù)60例接受致病灶手術(shù)切除并經(jīng)病理診斷為腦腫瘤的患者的臨床、影像、腦電圖及術(shù)后隨訪等資料。對手術(shù)標(biāo)本采用蘇木精-伊紅和免疫組織化學(xué)染色,回顧性分析其臨床病理特點(diǎn)。結(jié)果60例患者男女比例約為1.7:1,其中49例表現(xiàn)為難治性癲癇。癲癇起病平均年齡為22.2歲,35歲及以下起病者占到80.0%。平均癲癇病程4.7年,半數(shù)以上患者病程大于2年。腫瘤絕大多數(shù)多位于顳葉,其次是額葉。組織學(xué)亞型:節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤24例,胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤11例,彌漫性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤11例,少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤7例,少突星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤4例,毛細(xì)胞粘液樣星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤1例,多形性黃色星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤1例,血管中心性膠質(zhì)瘤1例。9例腦腫瘤患者合并有局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良。47例患者術(shù)后未再有癲癇發(fā)作。結(jié)論癲癇相關(guān)腦腫瘤以兒童及青少年多見,常位于顳葉且為生長緩慢的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤或低級別膠質(zhì)瘤。臨床多以難治性癲癇為主要癥狀。外科手術(shù)是首選治療方法,完整切除后通常預(yù)后較好。第二部分癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤BRAF'V600E突變率及其臨床相關(guān)性探究目的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤是最常見的癲癇相關(guān)腦腫瘤亞型,部分合并BRAFV600E突變。我們試圖在癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤中國患者中檢測BRAF V600E的突變率,并探究其與臨床特征的相關(guān)性。方法納入的35例癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤包括24例節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和11例胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤,收集相關(guān)的臨床資料。從腫瘤石蠟樣本中提取DNA并通過測序檢測BRAFV600E突變。分析BRAFV600E突變與臨床特征間的關(guān)聯(lián)。結(jié)果我們共發(fā)現(xiàn)11例突變,節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤和胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤的突變率分別為33.3%(8/24)和27.3%(3/11)。女性患者(4/23,17.4%)較男性患者BRAF V600E突變更常見(P = 0.022)。此外,BRAF突變的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤與BRAF野生型患者相比,其癲癇發(fā)作類型更多,兩者之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.027)。然而,BRAFV600E突變與其他臨床特征,包括癲癇發(fā)作起病年齡,癲癇病程,手術(shù)年齡,腫瘤部位以及術(shù)后癲癇有無發(fā)作等之間無明顯相關(guān)性。結(jié)論我們的研究首次報(bào)道了中國癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤患者BRAF V600E的突變率,并證實(shí)其與性別和多種發(fā)作類型有明顯相關(guān)性。未來需要更大樣本量的研究和更長時(shí)間的隨訪來進(jìn)一步證實(shí)。第三部分癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤自噬相關(guān)蛋白表達(dá)與BRAF V600E突變及臨床特征的關(guān)聯(lián)性研究目的在本研究中,我們旨在了解癲癇相關(guān)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤中自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)情況,并分析其與臨床病理特征的相關(guān)性。方法共納入33例患者,其中節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤22例,胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤11例。采用免疫組織化學(xué)染色法評估自噬相關(guān)蛋白(LC3和Beclin-1)的表達(dá)情況,并通過DNA測序檢測腫瘤樣本的BRAF V600E突變。分析自噬相關(guān)蛋白表達(dá)和臨床病理特征之間的相關(guān)性。結(jié)果LC3和Beclin-1蛋白高表達(dá)分布見于36.4%(12/33)和39.4%(13/33)的患者,其與BRAFV600E突變有關(guān)(P = 0.008;P = 0.018)。此外,位于顳葉的膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤更多見LC3蛋白高表達(dá)(P = 0.002)。節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤亞組分析僅發(fā)現(xiàn)LC3蛋白高表達(dá)與BRAF V600E突變以及腫瘤位于顳葉顯著相關(guān)(P = 0.020;P = 0.015)。我們未能發(fā)現(xiàn)自噬相關(guān)蛋白高表達(dá)與其他臨床病理特征間的關(guān)聯(lián)性,如性別,癲癇起病年齡,癲癇病程,術(shù)后癲癇無發(fā)作情況等。結(jié)論我們的研究證實(shí)膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤中自噬過程異�？赡芘cBRAFV600E突變有關(guān),將來還需要更大樣本量的數(shù)據(jù)和更長時(shí)間的隨訪來進(jìn)一步明確。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R739.41;R742.1

【參考文獻(xiàn)】

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3 曹楊;馮恩山;李培亮;李延濱;孫際典;王清河;;多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J];中華神經(jīng)外科雜志;2014年12期

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5 章殷希;沈春紅;丁美萍;;血管中心性膠質(zhì)瘤的臨床、影像與病理學(xué)研究現(xiàn)狀[J];中華醫(yī)學(xué)雜志;2014年23期

6 張國高;盧強(qiáng);竇萬臣;高晶;吳立文;崔麗英;;發(fā)作性愣神 自動癥13年[J];中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志;2013年12期

7 姚蘭;孟紅梅;;難治性癲癇的臨床研究及治療現(xiàn)狀分析[J];中華神經(jīng)科雜志;2012年06期

8 劉靜;盧德宏;樸月善;王瑋;陳莉;隗立峰;楊虹;;CD34在難治性癲癇相關(guān)腦腫瘤中的表達(dá)及鑒別診斷意義[J];中華病理學(xué)雜志;2010年03期

9 遇濤;張國君;李勇杰;蔡立新;王玉平;杜薇;樸媛媛;;伴頑固性癲癇的腦腫瘤的病理分析[J];中華神經(jīng)外科雜志;2010年01期

10 盧德宏;陳莉;樸月善;;重視難治性癲癇的神經(jīng)病理學(xué)研究[J];中華病理學(xué)雜志;2007年03期

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本文編號：1768873