本文選題：JNK + ROS��； 參考：《吉林大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：背景:膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的一種原發(fā)惡性腦腫瘤,發(fā)病率較高[25,26]。膠質(zhì)瘤細(xì)胞經(jīng)放、化療后仍能存活是因?yàn)榧?xì)胞抗凋亡[26]。PARP-1,是一種高表達(dá)的核蛋白,參與檢測(cè)DNA鏈斷裂,在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞基因組的穩(wěn)定中參與DNA修復(fù)[27],PARP-1輕度激活被認(rèn)為是膠質(zhì)瘤細(xì)胞抵抗凋亡的一個(gè)因素,而抑制PARP-1活化是恢復(fù)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)化療或放療敏感的一種策略[28-31]。最新報(bào)道表明,PARP-1過(guò)度活化導(dǎo)致細(xì)胞死亡[32,33],這是一種新的程序性細(xì)胞死亡方式,命名為“Parthanatos”以區(qū)別caspase依賴(lài)的細(xì)胞凋亡、壞死和其他形式的細(xì)胞死亡[27]。根據(jù)細(xì)胞死亡命名委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn),Parthanatos的定義有兩個(gè)主要準(zhǔn)則:一是PAR過(guò)度合成伴隨細(xì)胞死亡,二是細(xì)胞死亡因PARP-1基因敲除或PARP-1抑制劑處理后完全或部分抑制[34]。實(shí)驗(yàn)研究表明,Parthanatos不僅涉及多種病理狀態(tài),如糖尿病、炎癥、腦缺氧/缺血和腦外傷[34-37],而且參與化學(xué)藥物誘導(dǎo)的癌細(xì)胞死亡如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、食管鱗狀細(xì)胞癌和胃癌[32,33,38]。作為一個(gè)獨(dú)特的細(xì)胞死亡途徑,Parthanatos的特征包括一系列精確運(yùn)行的生化反應(yīng)如PARP-1過(guò)度激活,胞漿PAR聚合物積聚,線粒體去極化和AIF核轉(zhuǎn)位。最后,AIF啟動(dòng)核染色質(zhì)溶解或冷凝導(dǎo)致細(xì)胞死亡[27,34]�；蚨拘运幬镎T導(dǎo)DNA鏈斷裂激活PARP-1[27],ROS也參與調(diào)節(jié)Parthanatos。Chiu等人證明,MNNG(N-甲基-N-硝基-N-亞硝基胍)作用于小鼠胚胎成纖維細(xì)胞能抑制ROS水平,減少PARP-1-依賴(lài)的細(xì)胞死亡。MNNG是一種烷化劑,可以直接損傷DNA[39]。在我們以前的研究中也發(fā)現(xiàn)ROS導(dǎo)致脫氧鬼臼毒素作用的膠質(zhì)瘤細(xì)胞PARP-1過(guò)度活化[32]。然而氧化應(yīng)激條件下膠質(zhì)瘤細(xì)胞中PARP-1過(guò)度激活涉及的信號(hào)通路仍不清楚,有報(bào)道MAPK家族的ERK通路參與調(diào)控人類(lèi)淋巴細(xì)胞氧化應(yīng)激引起的Parthanatos[40]。JNK,是MAPK的另一個(gè)亞家族,也可以被ROS激活調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞程序性死亡[41]。因此,我們推測(cè)JNK通過(guò)氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)Parthanatos。H_2O_2、超氧自由基和羥基自由基均屬于ROS[16],廣泛用于誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞如胃癌,宮頸癌,大腸癌,乳腺癌和膠質(zhì)瘤的氧化應(yīng)激反應(yīng)[17-24],因此我們用人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞株和H_2O_2探討JNK在氧化應(yīng)激導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞Parthanatos中的作用。目的:使用膠質(zhì)瘤細(xì)胞系和H_2O_2探討JNK怎樣調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激導(dǎo)致的膠質(zhì)瘤細(xì)胞Parthanatos方法:1、通過(guò)MTT法檢測(cè)H_2O_2作用的膠質(zhì)瘤細(xì)胞生存活性。2、通過(guò)LDH釋放實(shí)驗(yàn)檢測(cè)H_2O_2作用的膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡情況。3、通過(guò)Annexin V-FITC/PI雙染和羅丹明染色流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞存活率和線粒體膜電位變化。4、通過(guò)DCFH-DA探針檢測(cè)細(xì)胞內(nèi)ROS水平,Mito SOX探針檢測(cè)線粒體過(guò)氧化物,熒光顯微鏡觀察細(xì)胞熒光亮度,熒光密度儀分析熒光密度變化。5、通過(guò)免疫細(xì)胞化學(xué)染色觀察H_2O_2作用的膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)AIF的變化。6、通過(guò)JNK Si RNA或PARP-1 Si RNA轉(zhuǎn)染明確JNK、PARP-1在H_2O_2誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞Parthanatos中的作用。7、通過(guò)免疫蛋白印跡檢測(cè)H_2O_2作用的膠質(zhì)瘤細(xì)胞PAR、PARP-1、JNK、p-JNK、AIF的表達(dá)變化。結(jié)果:1、H_2O_2導(dǎo)致SHG-44,U251和U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞生存活性下降;H_2O_2濃度和時(shí)間依賴(lài)引起SHG-44、U251和U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡。3AB抑制PARP-1、Si RNA敲除PARP-1、NAC抑制細(xì)胞內(nèi)ROS或SP600125抑制JNK磷酸化顯著提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生存活性。2、流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)顯示3AB抑制PARP-1提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞的存活率,3AB抑制PARP-1阻止膠質(zhì)瘤細(xì)胞線粒體膜電位下降,Si RNA敲除PARP-1、NAC抑制ROS或SP600125抑制JNK磷酸化提高膠質(zhì)瘤細(xì)胞存活率和減少細(xì)胞死亡。3、DCFH-DA探針和Mito SOX探針檢測(cè)H_2O_2作用的膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有更明亮的綠色熒光和紅色熒光(對(duì)熒光敏感)。熒光密度統(tǒng)計(jì)分析證明外源性H_2O_2誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)ROS和線粒體過(guò)氧化物產(chǎn)生、NAC抑制ROS或SP600125抑制JNK磷酸化減少細(xì)胞內(nèi)ROS積聚、SP600125抑制JNK磷酸化減少線粒體過(guò)氧化物產(chǎn)生。4、免疫細(xì)胞化學(xué)染色觀察H_2O_2作用的膠質(zhì)瘤細(xì)胞AIF明顯積聚于胞核。5、免疫蛋白印跡法檢測(cè)膠質(zhì)瘤細(xì)胞PAR、PARP-1、JNK、p-JNK、AIF的表達(dá)變化:H_2O_2導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞PARP-1在胞漿、胞核表達(dá)上調(diào),胞漿PAR聚合物形成、胞核內(nèi)AIF增加;3AB抑制PARP-1、Si RNA敲除PARP-1或NAC抑制ROS,抑制PARP-1的表達(dá)、胞漿PAR聚合物形成和AIF核轉(zhuǎn)位。H_2O_2導(dǎo)致膠質(zhì)瘤細(xì)胞JNK磷酸化增加;SP600125抑制JNK或Si RNA敲除JNK抑制JNK磷酸化同時(shí)PARP-1表達(dá)下降、胞漿PAR聚合物和AIF核轉(zhuǎn)位減少。結(jié)論:1、ROS誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞Parthanatos。2、JNK激活促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞Parthanatos。3、JNK通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ROS水平參與調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞Parthanatos。
[Abstract]:Backgroundglioma is one of the most common primary malignant brain tumors, with high incidence of [25,26]. glioma cells after radiotherapy, chemotherapy survived because of anti apoptotic [26].PARP-1 cells, is a high expression of nuclear protein involved in the detection of DNA strand breaks, involved in DNA repair of [27] in glioma cell genome stable, mild PARP-1 activation is considered to be a factor of glioma cell resistance to apoptosis, and inhibition of PARP-1 activation is the recovery of glioma cells to chemotherapy or radiation sensitive strategy for the new [28-31]. report showed that PARP-1 activation induced cell death of [32,33], which is a new kind of programmed cell death, named the apoptosis of Parthanatos cells to differentiate caspase dependent, necrosis and other forms of cell death in [27]. cell death according to standard nomenclature committee, the definition of Parthanatos has two main criteria: PAR is synthesized with excessive cell death, cell death was two for PARP-1 gene knockout or PARP-1 inhibitor treatment after complete or partial inhibition of [34]. showed that Parthanatos is not only involved in a variety of pathological conditions, such as diabetes, inflammation, brain injury and brain ischemia / hypoxia [34-37], and is involved in chemical drugs induced cancer cell death such as glial tumor, esophageal squamous cell carcinoma and gastric cancer [32,33,38]. as a unique cell death pathway, Parthanatos features include a series of biochemical reactions such as the accurate operation of the excessive activation of PARP-1, cytosolic PAR polymer accumulation, mitochondrial depolarization and nuclear translocation of AIF. Finally, AIF start the nuclear chromatin condensation or dissolution leads to cell death [27,34]. genotoxic drugs induced DNA strand breaks activate PARP-1[27] and ROS are also involved in the regulation of Parthanatos.Chiu proved that, MNNG (N- methyl -N- nitro -N- nitroso guanidine) for For mouse embryonic fibroblast cells can inhibit the level of ROS, reduce the PARP-1- dependent cell death.MNNG is an alkylating agent that can damage DNA[39]. directly in our previous studies also found that ROS in PARP-1 glioma cells Deoxypodophyllo toxin effect but the excessive activation of [32]. under oxidative stress in PARP-1 glioma cells activated signal pathways involved remain unclear, there are reports of MAPK family ERK pathway involved in human lymphocyte oxidative stress induced by regulation Parthanatos[40].JNK, is another subfamily MAPK, can also be activated by ROS regulating programmed cell death in glioma cell lines [41]. therefore, we speculate that JNK Parthanatos.H_2O_2 regulated by oxidative stress, superoxide radicals and hydroxyl radicals base are belong to ROS[16], widely used to induce various cancer cells such as gastric cancer, cervical cancer, colorectal cancer, breast cancer and glioma of oxygen should be Shock response [17-24], so we used the human glioma cell line H_2O_2 and to explore the effect of JNK on Parthanatos glioma cells in oxidative stress. Objective: using glioma cell lines and explore how to adjust the H_2O_2 JNK glioma cell Parthanatos caused by oxidative stress: 1, by glioma cell survival activity detection of H_2O_2 MTT.2 the death of.3 releasing assay of H_2O_2 by LDH glioma cells, the detection of glioma cell survival rate and mitochondrial membrane potential changes of.4 flow cytometry by Annexin V-FITC/PI double staining and Luo Danming staining, the level of ROS DCFH-DA probe detection cells, detection of mitochondrial peroxide Mito SOX probe, cell fluorescence brightness observation fluorescence microscope, fluorescence analysis of density change of.5 fluorescence density meter, glioma cells we observe the effect of H_2O_2 in AIF by immunocytochemical staining The changes of.6, Si RNA or PARP-1 Si JNK by RNA JNK PARP-1 in H_2O_2 transfected with clear, induced by.7 glioma cells in Parthanatos glioma cells, by PAR, Western blot detection of H_2O_2 PARP-1 JNK, p-JNK function, and the expression of AIF. Results: 1, H_2O_2 lead to SHG-44, and decreased U251 U87 glioma cell survival activity; H_2O_2 concentration and time dependent caused by SHG-44, U251 and U87 glioma cell death inhibition of.3AB PARP-1, Si RNA knockdown of PARP-1 NAC inhibition of intracellular ROS or SP600125 inhibited JNK phosphorylation significantly improve the survival activity of.2 glioma cells, flow cytometry showed that 3AB inhibited PARP-1 to improve survival the rate of glioma cells, 3AB glioma cells inhibition of PARP-1 prevented mitochondrial membrane potential decrease, Si RNA knockdown of PARP-1 inhibited ROS, NAC or SP600125 inhibited the phosphorylation of JNK increased glioma cell survival rate and reduce cell death.3, DC Detection of H_2O_2 glioma cells FH-DA probe and Mito SOX probe has a bright red and green fluorescence (on sensitive fluorescence). The fluorescence density statistical analysis proved that exogenous H_2O_2 induced by ROS and mitochondrial superoxide generation in cells, NAC inhibited ROS or SP600125 inhibited JNK phosphorylation reduced intracellular ROS accumulation, SP600125 inhibition of JNK decreased phosphorylation of mitochondrial superoxide production.4, immunocytochemical staining of AIF glioma cells to observe the role of H_2O_2 was accumulated in the nuclei of.5, detection of glioma PAR cells by Western blot, PARP-1, JNK, p-JNK, the expression of AIF: H_2O_2 to PARP-1 glioma cells in the cytoplasm, nucleus expression cell plasma PAR polymer formation, nucleus AIF increased; 3AB inhibited PARP-1, Si RNA or NAC knockdown of PARP-1 inhibited ROS, inhibiting the expression of PARP-1, cytosolic PAR polymer formation and AIF.H_2O_2 induced nuclear translocation Increased phosphorylation of JNK glioma cells; inhibition of SP600125 JNK or Si RNA knockdown of JNK inhibited JNK phosphorylation and decreased expression of PARP-1, cytosolic PAR polymer and AIF nuclear translocation decreased. Conclusion: 1. ROS glioma cells induced by Parthanatos.2, JNK activation promotes glioma cells Parthanatos.3, JNK by regulating the intracellular level of ROS involved in the regulation of Parthanatos. glioma cells

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R739.41

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本文編號(hào)：1768426