本文選題：腫瘤微環(huán)境 + 腫瘤相關(guān)巨噬細胞��； 參考：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國常見的惡性腫瘤,死亡率居所有惡性腫瘤死亡率的第二位。肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肝癌患者死亡率高居不下的主要原因,揭示肝癌轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機制已經(jīng)成為提高肝癌臨床治療效果和延長肝癌患者壽命的關(guān)鍵。腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)是指腫瘤發(fā)生發(fā)展的局部病理環(huán)境。腫瘤的發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不僅由惡性腫瘤細胞自身決定,而且與腫瘤微環(huán)境中非腫瘤細胞成分密切相關(guān),腫瘤微環(huán)境已經(jīng)成為癌癥基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的熱點。腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor associated macrophage,TAM)是腫瘤微環(huán)境中眾多炎癥細胞的主要成員,約占炎癥細胞總數(shù)的30%-50%。腫瘤微環(huán)境中浸潤的高密度TAM主要是M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞。本研究中,我們在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞的基礎(chǔ)上,采用BioLevitatorTM三維細胞培養(yǎng)儀,模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境在體外建立M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與肝癌細胞的立體共培養(yǎng)體系；運用iTRAQ與質(zhì)譜相結(jié)合的定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),建立M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與肝癌細胞立體共培養(yǎng)體系外分泌蛋白質(zhì)的差異表達譜；基于生物信息學(xué)分析技術(shù)結(jié)合文獻報道篩選其中的關(guān)鍵差異蛋白質(zhì)分子,明確其對肝癌轉(zhuǎn)移功能的影響,并進一步采用RT-PCR和Western blot等技術(shù)深入探討其促進肝癌轉(zhuǎn)移的分子機制。本研究旨在從蛋白質(zhì)組學(xué)的角度闡明M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞促進肝癌轉(zhuǎn)移的分子機制,為今后肝癌轉(zhuǎn)移的靶向治療提供新思路。第一部分M1和M2兩種極化的巨噬細胞模型的體外誘導(dǎo)與鑒定巨噬細胞由血液中的單核細胞分化而來,是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分,在機體特異性免疫防御和非特異性免疫防御中均發(fā)揮重要作用。巨噬細胞是一類動態(tài)變化的免疫細胞群,表型的異質(zhì)性和功能的多樣性是其主要的特征。巨噬細胞在不同的微環(huán)境能夠發(fā)生不同性質(zhì)的活化,分化成為具有不同表型標志物和功能特征的細胞亞群。研究表明,巨噬細胞的極化主要包括兩種類型：一種是經(jīng)典激活的巨噬細胞(classic activation of macrophage,M1),另一種是替代激活的巨噬細胞(alternative activation of macrophage,M2)。本部分旨在體外建立M1和M2兩種極化的巨噬細胞模型,為后繼的研究奠定基礎(chǔ)。我們在使用佛波酯(PMA)將人單核細胞白血病細胞THP-1體外誘導(dǎo)分化成為未分化的巨噬細胞(unactivated macrophage, UaM)的基礎(chǔ)上,選用脂多糖(LPS)和IFN-γ為M1型巨噬細胞的誘導(dǎo)劑,選用IL-4和IL-13為M2型巨噬細胞的誘導(dǎo)劑,使用倒置相差顯微鏡觀察誘導(dǎo)后的細胞形態(tài)變化,采用流式細胞術(shù)(FCM)檢測M1和M2兩種巨噬細胞表面分子CD68、CD206和CD163的表達水平,用ELISA檢測M1和M2兩種巨噬細胞培養(yǎng)上清液中IL-10和IL-12的分泌水平,用熒光定量PCR檢測M1和M2兩種巨噬細胞不同表型分子標志物TNF-α、CCL3、iNOS、 Arg-1、AMAC-1和CCL22 mRNA的相對表達水平。結(jié)果顯示,M1型巨噬細胞呈不規(guī)則形或者長梭形,高表達IL-12、TNF-α CCL3和iNOS;M2型巨噬細胞多呈圓形或類圓形,抱團生長,高表達IL-10、CD206、CD163、Arg-1、 AMAC-1和CCL22,研究結(jié)果與文獻報道相符,表明我們成功建立了M1和M2兩種極化的巨噬細胞模型。第二部分M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞在肝癌細胞侵襲和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用研究上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial mesenchymaltransition,EMT)是上皮源性腫瘤轉(zhuǎn)移的首要步驟,已成為腫瘤轉(zhuǎn)移研究的焦點。肝癌是一種典型的上皮源性腫瘤,復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和缺乏有效的治療手段是導(dǎo)致其高死亡率的主要原因,轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)已經(jīng)成為提高肝癌治療效果與生存率的最大障礙。腫瘤的發(fā)生發(fā)展和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不僅由惡性腫瘤細胞自身決定,而且與腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞主要是M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞。本部分主要研究M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞對肝癌細胞侵襲、遷移和粘附能力以及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響,探討M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞在肝癌轉(zhuǎn)移中的作用。我們在體外將人單核白血病細胞THP-1誘導(dǎo)分化成為M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞的基礎(chǔ)上,采用transwell小室建立M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與肝癌細胞Huh7和SMMC7721的共培養(yǎng)體系,利用侵襲實驗、遷移實驗和粘附實驗檢測共培養(yǎng)后Huh7和SMMC7721細胞侵襲、遷移和粘附能力的變化,用熒光定量PCR檢測共培養(yǎng)前后Huh7和SMMC7721細胞EMT相關(guān)標志物E-cadherin,N-cadherin,Vimentin和α-smooth muscle actin (α-SMA) mRNA的相對表達水平。結(jié)果顯示,與M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞共培養(yǎng)48 h后,肝癌細胞Huh7和SMMC7721形態(tài)發(fā)生了明顯的變化,由原來上皮細胞形態(tài)轉(zhuǎn)變成為一種梭形的間質(zhì)細胞形態(tài),細胞的侵襲和遷移能力增強,而粘附能力下降。熒光定量PCR顯示,共培養(yǎng)后Huh7和SMMC7721細胞上皮標志物E-cadherin mRNA相對表達水平下降,間質(zhì)標志物N-cadherin,Vimentin和α-SMA mRNA相對表達水平上升,表明M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞通過誘導(dǎo)肝癌細胞發(fā)生EMT促進肝癌細胞侵襲。第三部分M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與肝癌細胞的三維立體共培養(yǎng)體系的建立及關(guān)鍵差異蛋白的篩選與驗證分泌蛋白質(zhì)組(secretome)是指在一定的時間和空間條件下,組織和細胞等分泌的全部蛋白質(zhì)。分泌蛋白質(zhì)組學(xué)(Secretomics)是指利用蛋白質(zhì)組學(xué)(proteomics)技術(shù)對分泌蛋白質(zhì)進行廣泛和深入的研究。腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細胞與間質(zhì)細胞相互作用,相互影響,共同決定了腫瘤細胞的歸宿。在腫瘤細胞與間質(zhì)細胞相互作用的過程中,腫瘤微環(huán)境中的分泌蛋白質(zhì)充當(dāng)了“橋梁”的作用,其功能網(wǎng)絡(luò)是維持腫瘤與間質(zhì)穩(wěn)態(tài),決定腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要媒介。本部分中,我們應(yīng)用BioLevitatorTM三維細胞培養(yǎng)儀,模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境在體外建立M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與肝癌細胞的立體共培養(yǎng)體系；運用iTRAQ與質(zhì)譜相結(jié)合的定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),建立M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與肝癌細胞立體共培養(yǎng)體系外分泌蛋白質(zhì)的差異表達譜；采用生物信息學(xué)分析技術(shù)結(jié)合文獻報道篩選其中的關(guān)鍵差異蛋白質(zhì)分子,并使用Western blot對部分關(guān)鍵差異蛋白質(zhì)分子進行表達驗證,為進一步深入探討腫瘤微環(huán)境中M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與肝癌細胞的相互作用,闡明M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞促進肝癌轉(zhuǎn)移的分子機制提供實驗依據(jù)。第四部分巨噬細胞源性IL-1β對肝癌細胞轉(zhuǎn)移功能的影響及其分子機制研究肝癌是一種經(jīng)典的炎癥伴隨腫瘤,病因以慢性肝炎病毒感染為主,具有慢性炎癥改變和免疫調(diào)節(jié)紊亂兩大病變基礎(chǔ)。隨著慢性炎癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用得到進一步解析,炎癥與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系已經(jīng)引起廣泛關(guān)注。白細胞介素1β (interleukin 1β, IL-1β)是體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)的核心介質(zhì),主要由炎癥狀態(tài)下或免疫反應(yīng)中巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生,其對肝癌轉(zhuǎn)移功能的影響及相關(guān)機制尚不明確。本部分中,我們使用外源性重組人IL-Iβ誘導(dǎo)培養(yǎng)肝癌細胞SMMC7721,采用侵襲實驗、遷移實驗和粘附實驗檢測IL-1β對肝癌細胞SMMC7721侵襲能力、遷移能力和粘附能力的影響,用熒光定量PCR檢測EMT相關(guān)標志物maRNA的相對表達水平,用Western blot檢測IL-1β誘導(dǎo)不同時間點SMMC7721細胞NF-κB通路信號分子NF-κB(p65,胞核)、IκBα(胞漿)和P-IκBα(胞漿)以及EMT相關(guān)標志物Snail的蛋白表達水平。結(jié)果顯示,IL-1β誘導(dǎo)48 h后,SMMC7721細胞形態(tài)發(fā)生了明顯的變化,細胞向成纖維細胞樣梭形改變；細胞的侵襲和遷移能力增強,粘附能力下降；細胞上皮標志物E-cadherin mRNA表達水平下降,間質(zhì)標志物N-cadherin、Vimentin、Snail、Slug、ZEB1和ZEB2 mRNA表達水平上升；Western blot結(jié)果顯示IL-Iβ誘導(dǎo)后NF-κB(p65,胞核)、P-IκBα(胞漿)和Snail蛋白表達上調(diào),IκBα(胞漿)蛋白表達下調(diào),并且具有明顯的時間依賴性。另外,NF-κB通路特異性抑制劑BAY11-7082處理能夠減弱甚至逆轉(zhuǎn)IL-1β對肝癌細胞SMMC7721轉(zhuǎn)移潛能及EMT的促進作用。研究結(jié)果表明,IL-1β通過NF-κB/Snail途徑誘導(dǎo)肝癌細胞發(fā)生EMT,進而促進肝癌細胞的轉(zhuǎn)移潛能,阻斷NF-κB通路能夠顯著降低IL-1β對肝癌細胞轉(zhuǎn)移潛能的促進作用,IL-1β可能是肝癌轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。結(jié)論1.體外成功誘導(dǎo)并建立了M1和M2兩種極化的巨噬細胞模型。2.M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞主要通過誘導(dǎo)肝癌細胞發(fā)生EMT增強肝癌細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的潛能。3.成功應(yīng)用BioLevitatorTM三維細胞培養(yǎng)儀模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境在體外建立了M2、SMMC7721以及M2+SMMC7721的三種立體培養(yǎng)體系,并運用iTRAQ與質(zhì)譜相結(jié)合的定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù),建立了三種立體培養(yǎng)體系外分泌蛋白質(zhì)的差異表達譜,其中IL-1β是M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞與SMMC7721細胞共培養(yǎng)相互誘導(dǎo)產(chǎn)生的關(guān)鍵差異蛋白質(zhì)分子,與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。4.IL-1β主要通過參與調(diào)節(jié)NF-κB/Snail信號通路影響肝癌細胞的EMT進程,最終發(fā)揮其促進肝癌細胞轉(zhuǎn)移潛能的功能,IL-1β是肝癌轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點。
[Abstract]:Hepatocellular carcinoma ( HCC ) is a common malignant tumor in our country . The mortality rate of HCC is the second place . The recurrence and metastasis of liver cancer is the main cause of high mortality rate in patients with hepatocellular carcinoma . The tumor microenvironment ( tumor associated macrophage , TAM ) is one of the most important tumor cells in the tumor microenvironment .
The differential expression profiles of secreted proteins in the three - dimensional co - culture system of tumor - related macrophages and liver cancer cells were established by using quantitative proteomic techniques combined with iTRAQ and mass spectrometry .
This study is aimed to elucidate the molecular mechanism of tumor - related macrophages to promote liver cancer metastasis by means of RT - PCR and Western blot . The expression of IL - 10 and IL - 12 in human monocyte leukemia cell line THP - 1 was determined by flow cytometry ( FCM ) . The expression of IL - 10 and IL - 12 in tumor - related macrophages was determined by flow cytometry ( FCM ) . The results showed that the expression of E - cadherin mRNA in human hepatocellular carcinoma cells was significantly decreased after 48 h co - culture with M2 - type tumor - related macrophages . The expression level of E - cadherin mRNA in tumor microenvironment was decreased . The expression level of E - cadherin mRNA in tumor microenvironment was decreased .
The differential expression profiles of secreted proteins in the three - dimensional co - culture system of tumor - related macrophages and liver cancer cells were established by using quantitative proteomic techniques combined with iTRAQ and mass spectrometry .
In this part , we used exogenous recombinant human IL - 1尾 to induce the expression of IL - 1尾 on the invasion ability , migration ability and adhesion ability of SMMC7721 cells .
the invasion and migration ability of the cells was enhanced and the adhesion ability decreased ;
The expression level of E - cadherin mRNA decreased , and the expression level of N - cadherin , Vimentin , Clug , Slug , ZB2 mRNA in the stromal markers increased .
The results showed that IL - 1尾 was the key difference protein molecule which induced the invasion and metastasis of human hepatocellular carcinoma cells . The results showed that IL - 1尾 was the key difference protein molecule induced by IL - 1尾 on HCC cells . The results showed that IL - 1尾 was the key difference protein molecule induced by IL - 1尾 on HCC cells .

【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R735.7

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本文編號：1766438