本文選題：惡性腫瘤 + 上轉(zhuǎn)換納米粒子��； 參考：《吉林大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：腫瘤是組織細(xì)胞由于致瘤因素的反復(fù)刺激,導(dǎo)致其生長(zhǎng)和分化在基因水平上失控,進(jìn)而出現(xiàn)克隆性增殖的一類疾病。其中侵襲性強(qiáng)且進(jìn)展迅速,易于擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的腫瘤稱之為惡性腫瘤,即人們通常所說(shuō)的癌癥。現(xiàn)階段,全世界惡性腫瘤的年增長(zhǎng)病例已達(dá)1400萬(wàn)之多,因此而死亡的人數(shù)每年達(dá)到800萬(wàn)。而作為人口大國(guó)的中國(guó),其癌癥死亡數(shù)量更居于世界首位。惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率不斷上升,而傳統(tǒng)的治療方法,如手術(shù)治療、放療和化療,卻都很難達(dá)到滿意的療效。而且惡性腫瘤起病隱匿,進(jìn)展迅速,但至今又沒(méi)有一個(gè)完善的、能夠早期無(wú)創(chuàng)性的腫瘤監(jiān)測(cè)手段。這種現(xiàn)狀迫使人們不斷努力去探索更為有效的腫瘤診療策略,以期能夠達(dá)到對(duì)于惡性腫瘤的早期診斷,并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行高效、微創(chuàng)、靶向性治療的目的。目前,納米技術(shù)已被公認(rèn)為21世紀(jì)支撐人類進(jìn)步的核心技術(shù)之一。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,納米技術(shù)在多學(xué)科交叉中展現(xiàn)出了巨大的生命力。納米技術(shù)的出現(xiàn)及發(fā)展也給當(dāng)代醫(yī)藥學(xué)帶來(lái)了一場(chǎng)前所未有的革命,隨著研究的不斷深入,納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已逐漸顯現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用價(jià)值。上轉(zhuǎn)換納米材料具備將低能量近紅外光轉(zhuǎn)換為高能紫外、可見(jiàn)、近紅外光的特性。這一特點(diǎn)使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中擁有了其他光學(xué)材料所難以比擬的優(yōu)勢(shì),如無(wú)光漂白、背景干擾小、以及較深的組織穿透深度、組織損傷性小等特點(diǎn)。同時(shí)上轉(zhuǎn)換納米粒子自身還有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和低毒性。以上特性使得科研工作者逐漸認(rèn)識(shí)到了上轉(zhuǎn)換納米粒子在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中廣闊的應(yīng)用空間。現(xiàn)階段,科研人員已經(jīng)在多個(gè)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,如生物成像、生物傳感、光動(dòng)力學(xué)治療、光熱治療、藥物輸送等方面對(duì)其開(kāi)展了廣泛的研究。與此同時(shí),人們也注意到了上轉(zhuǎn)換納米粒子在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中所面臨的一些問(wèn)題。例如,如何提高它的腫瘤靶向性;如何提高其在光動(dòng)力治療中單線態(tài)氧的產(chǎn)量從而獲得更佳的治療效果;如何能夠在提高診斷及治療效果的同時(shí)將它的生物毒性降到最低;以及如何解決單線態(tài)氧產(chǎn)量與高對(duì)比度成像之間的矛盾,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)上轉(zhuǎn)換納米光敏平臺(tái)的腫瘤靶向成像和光動(dòng)力學(xué)治療有機(jī)的結(jié)合等。本研究中,我們圍繞著構(gòu)建診療一體化上轉(zhuǎn)換納米光敏平臺(tái)這一線索,每一步都立足于未來(lái)臨床實(shí)用性所需的條件,重點(diǎn)研究了其在生物安全性、診斷特異性以及治療的高效性和靶向性等方面的特性,進(jìn)一步拓展了惡性腫瘤的診療策略和方向�！痉椒ā�(1)以高溫?zé)岱纸夥ê铣蒒a YF4:Yb3+,Er3+上轉(zhuǎn)換納米粒子,以配體交換法實(shí)現(xiàn)上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNPs)從油相到水相的轉(zhuǎn)變。用透射電鏡(TEM)對(duì)裸UCNPs、UCNP-AEP、UCNP-PAA、UCNP-PAAm進(jìn)行徑粒和形貌的表征;對(duì)裸UCNPs以及其他三種不同配體修飾的UCNPs進(jìn)行紅外光譜分析;并對(duì)它們進(jìn)行了動(dòng)態(tài)光散射粒徑和Zeta電位的分析。(2)通過(guò)MCF-7人乳腺癌細(xì)胞和NIH-3T3小鼠成纖維細(xì)胞,以共聚焦成像和標(biāo)準(zhǔn)MTT分析方法,系統(tǒng)的分析探討了不同配體修飾的上轉(zhuǎn)換納米粒子的細(xì)胞富集性和細(xì)胞毒性。(3)通過(guò)表面殼層包覆,構(gòu)建核殼結(jié)構(gòu)的Na YF4:Yb3+,Er3+/Na YF4:Yb3+,Tm3+納米粒子,進(jìn)一步提高了上轉(zhuǎn)換發(fā)光效率;應(yīng)用配體交換法進(jìn)行相轉(zhuǎn)移;應(yīng)用共價(jià)偶聯(lián)的方式加載C60MA光敏劑,增加了C60MA的穩(wěn)定性和裝載量,縮短了能量傳遞距離,進(jìn)而提高了單線氧產(chǎn)量;PEG的修飾降低了細(xì)胞毒性,增加生物相容性。進(jìn)而構(gòu)建出了診療一體化上轉(zhuǎn)換納米光敏平臺(tái)。(4)對(duì)于所構(gòu)建的集診斷與治療為一體的多功能上轉(zhuǎn)換納米平臺(tái),分別從對(duì)惡性腫瘤的診斷方面、治療效果方面以及生物安全性等方面,進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。根據(jù)在細(xì)胞水平上,以及在體腫瘤中的成像和光動(dòng)力殺傷實(shí)驗(yàn)的結(jié)果,借助輔助檢查手段,對(duì)小鼠的診療情況以及納米光敏平臺(tái)的生物安全性作出了客觀的評(píng)價(jià)�！窘Y(jié)果】(1)通過(guò)對(duì)四種上轉(zhuǎn)換納米粒子的尺寸形貌性質(zhì)表征,可以看出Na YF4:Yb3+,Er3+上轉(zhuǎn)換納米粒子具有分散性良好、粒徑分布均一、發(fā)光效率高等特性。并且經(jīng)過(guò)表面修飾后的UCNPs,顯示出極好的穩(wěn)定性,具有良好的水溶性。(2)四種具有不同表面配體和電荷的Na YF4:Yb3+,Er3+(裸UCNPs、UCNP-AEP、UCNP-PAA和UCNP-PAAm),雖然它們的大小尺寸、水溶性以及上轉(zhuǎn)換發(fā)光效率都很相似,但它們的細(xì)胞攝取行為以及細(xì)胞毒性卻迥然不同。UCNPs-PAAm具有最高的細(xì)胞攝取率,而且還有較高的細(xì)胞毒性。(3)在980nm的連續(xù)波光源激發(fā)下,核殼Na YF4:Yb3+,Er3+/Na YF4:Yb3+,Tm3+UCNPs的上轉(zhuǎn)換發(fā)光(UCL)同時(shí)出現(xiàn)在450nm,475nm,540nm,650nm和808nm處。在這些光帶中,808nm發(fā)射可用于高對(duì)比度的近紅外熒光成像,而除808nm以外的其他波段,都能夠?qū)⒓ぐl(fā)能量傳遞給富勒烯(C60MA)分子,從而觸發(fā)光動(dòng)力治療,進(jìn)而成功地實(shí)現(xiàn)了生物成像診斷和光動(dòng)力治療二者有機(jī)的結(jié)合。(4)在對(duì)惡性腫瘤的診斷方面、治療效果方面研究中的結(jié)果表明,集診斷與治療為一體的多功能上轉(zhuǎn)換納米平臺(tái),不但實(shí)現(xiàn)了單一波長(zhǎng)激發(fā)下高對(duì)比度成像引導(dǎo)的光動(dòng)力治療,而且還表現(xiàn)出了較高的非侵入性的檢測(cè)靈敏度,以及較高的腫瘤靶向性和治療高效性。在生物安全性方面的研究結(jié)果表明,上轉(zhuǎn)換納米光敏平臺(tái)介導(dǎo)的診療手段,對(duì)于生物體的主要臟器及血液系統(tǒng)無(wú)毒副作用,具有很高的生物安全性。【結(jié)論】以核殼Na YF4:Yb3+,Er3+/Na YF4:Yb3+,Tm3+UCNPs為基礎(chǔ),以富勒烯(C60MA)為光敏劑的上轉(zhuǎn)換納米平臺(tái),可以解決光動(dòng)力治療所需的較高的單線態(tài)氧產(chǎn)量和同時(shí)進(jìn)行清晰的、高對(duì)比度的熒光成像之間存在的矛盾。其在滿足治療的同時(shí),可以實(shí)現(xiàn)單一激發(fā)波長(zhǎng)下的808nm成像,完全可以獲得高對(duì)比度成像引導(dǎo)的光動(dòng)力治療,能夠成功地實(shí)現(xiàn)生物成像診斷和光動(dòng)力治療二者有機(jī)的結(jié)合。在對(duì)于惡性腫瘤的診斷治療的具體應(yīng)用中,NCUPs(Yb,Er,Tm)-C60MA上轉(zhuǎn)換納米光敏平臺(tái)具有敏感的診斷特異性,治療靶向性和高效性,以及很高的生物安全性。
[Abstract]:Nanotechnology has been recognized as one of the most important technologies in biomedical applications . In this paper , the characteristics of diagnostic specificity and high efficiency and targeting of the treatment are discussed . The method comprises the following steps : ( 1 ) synthesizing Na YF4 : Yb3 + , Er3 + / Na YF4 : Yb3 + , Er3 + / Na YF4 : Yb3 + , Tm3 + nanoparticles by high temperature thermal decomposition method ; The results show that Na YF4 : Yb3 + , Er3 + / Na YF4 : Yb3 + , Er3 + / Na YF4 : Yb3 + , Tm3 + UCNPs and UCNPs show excellent stability and high cytotoxicity . ( 4 ) In the diagnosis of malignant tumors , the results show that the multifunctional up - conversion nano - platform integrated with diagnosis and treatment can not only realize the photodynamic therapy guided by high contrast imaging under single wavelength excitation , but also show the high biological safety .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R730.5

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本文編號(hào)：1759521