本文選題：表皮生長因子受體(EGFR) + AZD9291　； 參考：《濟(jì)南大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：背景與目的:肺癌仍然是全球最常見的惡性腫瘤之一,其死亡率居所有惡性腫瘤首位。肺癌大體可分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞細(xì)胞肺癌(NSCLC),非小細(xì)胞肺癌約占肺癌的85%。西方和亞洲晚期非小細(xì)胞肺癌患者中分別有10%-15%和40%有表皮生長因子受體(EGFR)基因突變,對于這類人群,靶向藥物表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為其重要治療方法。迄今為止,EGFR-TKIs已研發(fā)至第三代。第一代藥物有吉非替尼、厄洛替尼,為針對EGFR酪氨酸激酶位點(diǎn)19外顯子缺失和21外顯子突變的可逆抑制劑。第二代藥物有阿法替尼和Dacomitinib,為針對多個(gè)EGFR酪氨酸激酶位點(diǎn)和ErbB家族位點(diǎn)突變的不可逆抑制劑。第三代藥物有AZD9291、CO-1686、HM61713等,為針對T790M耐藥突變并保留野生突變的高選擇性不可逆抑制劑。EGFR-TKI單藥治療為EGFR敏感突變非小細(xì)胞肺癌患者一線治療方案,與放療聯(lián)合治療時(shí)近年來基礎(chǔ)研究證實(shí)其有放療增敏作用,臨床研究表明其可改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者生存且亦有可能作為無法耐受放化療時(shí)的替代方案。然而EGFR-TKI單藥治療間質(zhì)性肺炎發(fā)生率低但死亡率高,與放療聯(lián)合時(shí)肺毒性發(fā)生概率不一,AZD9291為高選擇性針對T790M突變的第三代新藥,其肺毒性一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的問題,本課題將通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測AZD9291單純用藥或與放療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)人肺/支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B)功能變化和小鼠肺組織損傷程度,為AZD9291單純用藥或聯(lián)合治療方案的安全性提供參考。方法:體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)選取人肺/支氣管上皮樣細(xì)胞株BEAS-2B,體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)選取C57BL/6小鼠,分別設(shè)對照組,藥物組(AZD9291),放療組,放療聯(lián)合AZD9291組,MTS/Acumen檢測細(xì)胞增殖率和死亡率,流式技術(shù)檢測細(xì)胞周期;免疫組化檢測小鼠肺組織γ-H2AX表達(dá)情況。HE染色檢測小鼠肺炎發(fā)生情況。結(jié)果:1.細(xì)胞存活率檢測(1)AZD9291單純用藥時(shí)在20nm、250nm、700nm(患者口服80mg/kg/d劑量時(shí)最高有效血藥濃度為635nM)不同濃度下,細(xì)胞存活率較對照組均無顯著差異(P0.674);(2)單純放療組顯著抑制BEAS-2B細(xì)胞存活能力(與對照組相比2Gy、4Gy、8Gy時(shí)P值分別為0.066,0.001,0.001),AZD9291聯(lián)合4Gy放療較單純4Gy放療組相比并未進(jìn)一步加重放療引起的細(xì)胞存活能力抑制(P=0.967)。2.細(xì)胞周期實(shí)驗(yàn)(1)AZD9291單純用藥時(shí)在20nm、250nm、700nm不同濃度下對細(xì)胞周期影響不顯著(2)放療導(dǎo)致BEAS-2B細(xì)胞G2/M期阻滯(P=0.011),AZD9291聯(lián)合放療并未進(jìn)一步加重放療對細(xì)胞周期的影響。3.免疫組化檢測小鼠肺組織γ-H2AX表達(dá)情況(1)AZD9291單純用藥不會(huì)增加小鼠肺組織γ-H2AX水平(P=0.9);(2)2Gy×5f放療組與對照組相比明顯增加小鼠肺組織γ-H2AX水平(P=0.011);15Gy單次大劑量照射組顯著增加小鼠肺組織γ-H2AX水平(P=0.001);AZD9291聯(lián)合2Gy×5f放療組較單純2Gy×5f放療組γ-H2AX水平無顯著差異(P=0.997),AZD9291聯(lián)合15Gy放療組較單純15Gy放療組間無差異(P=0.308)。4.HE染色結(jié)果(1)AZD9291單純用藥組在第3周有1只小鼠有輕度肺炎,概率為20%(1/5);(2)AZD9291聯(lián)合15Gy放療組在第3個(gè)月有1只小鼠合并輕度肺纖維化(肺纖維化范圍1%),概率為20%(1/5)結(jié)論:體內(nèi)外模擬臨床給藥劑量范圍條件下,單純AZD9291用藥對BEAS-2B無損傷作用,但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不能排除其可能產(chǎn)生間質(zhì)性肺炎;AZD9291聯(lián)合放療不會(huì)加重放療對BEAS-2B細(xì)胞和小鼠肺組織DNA損傷作用,聯(lián)合方案不能排除其可能產(chǎn)生肺毒性
[Abstract]:BACKGROUND & OBJECTIVE : Lung cancer remains one of the most common malignant tumors in the world . The mortality of lung cancer is the first in all malignant tumors . There was no significant difference in the levels of 緯 - H2AX ( P = 0.997 ) between AZD9291 and 15Gy radiotherapy group ( P = 0.308 ) .

【學(xué)位授予單位】：濟(jì)南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前1條

1 程軍;葉根深;;吉非替尼致間質(zhì)性肺病49例文獻(xiàn)分析[J];中國新藥與臨床雜志;2016年02期

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本文編號：1756352