本文選題：HMGA2　切入點：腫瘤進展　出處：《浙江大學》2017年碩士論文

【摘要】：乳腺癌的發(fā)病率在女性惡性腫瘤中居于首位。隨著診斷和治療方式的進步,目前乳腺癌的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)逐年降低。手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等綜合治療是治療乳腺癌的新理念�；熑允峭砥诨蜣D移性乳腺癌治療的主要方式之一。隨之而來的化療耐藥是導致腫瘤治療失敗的主要原因之一,超過90%的死亡是由于化療耐藥導致的腫瘤復發(fā)或轉移[1]。乳腺癌可分為四個主要的分子亞型:LuminalA,LuminalB,HER2陽性型和三陰性乳腺癌(TNBC)。內分泌治療是Luminal型乳腺癌的主要治療方式,HER2靶向治療是那些HER2陽性乳腺癌的有利治療方式。然而,TNBC往往預后較差并且缺乏常規(guī)化療藥物持續(xù)應答[2]。目前國內外學者仍然持續(xù)不斷努力尋找新的有效的可以用來準確預測化療藥物敏感性的標記蛋白。高遷移率族蛋白A2(high mobility group protein A2,HMGA2)屬于非組蛋白染色體蛋白,是一種構筑型轉錄因子,其自身缺乏轉錄活性,但是含有三個特殊的AT-hook結構,可與DNA上AT序列富集區(qū)域結合,改變基因的DNA構象,促進或抑制相關靶基因的表達,從而影響胚胎的形成發(fā)育。近年來,HMGA2因其具有廣泛的致癌作用被受到關注。HMGA2可以作為一個轉錄因子調控下游基因的表達,在胚胎發(fā)育或者腫瘤發(fā)生過程中起到維持細胞的未分化狀態(tài)的作用[3-5]。HMGA2被視為一種癌胚蛋白,其在胚胎時期高表達而在正常成熟細胞中不表達,但是在惡性腫瘤中又能高表達,如在胰腺癌[6]、脂肪肉瘤[7]、膀胱癌[8]等癌癥中都能檢測到HMGA2表達且與腫瘤分化程度或者預后相關。HMGA2在結直腸癌中表達增高與腫瘤的遠處轉移及預后不良顯著相關,且HMGA2表達與結直腸癌患者對放療敏感性相關[9]。有學者報道在乳腺癌組織中HMGA2的mRNA水平表達升高并且與低分化病理類型相關[10]。在乳腺癌患者外周血中也可以檢測到HMGA2的mRNA水平升高[11]。但是在乳腺癌中關于HMGA2蛋白水平表達變化與預后的相關研究仍然未見系統(tǒng)的報道。為了進一步了解HMGA2與乳腺癌患者預后之間的關系以及HMGA2與化療藥物敏感性之間的關系,本文第一部分通過檢測乳腺癌樣本的HMGA2的表達,進行相關生存預后分析。第二部分我們進行相關細胞功能學機制研究,將MCF-7及SKBR-3兩種乳腺癌細胞轉染過表達HMGA2后進行相關實驗研究,探索HMGA2在乳腺癌細胞中所產(chǎn)生的致癌作用以及其對化療藥物阿霉素影響的作用機制。第一部分HMGA2表達與乳腺癌患者預后關系的研究目的:通過臨床組織樣本檢測HMGA2表達,分析HMGA2表達與乳腺癌患者預后的關系,HMGA2是否為乳腺癌患者預后的一個獨立預測因素。方法:1.收集乳腺癌樣本:在浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院及上海生物芯超國家工程中心收集共583例乳腺癌樣本,所有樣本均通過電話隨訪獲得隨訪數(shù)據(jù)資料。2.構建組織芯片3.采用免疫組化染色獲得乳腺癌樣本HMGA2的表達情況。4.統(tǒng)計學分析:應用SPSS Statistics 19.0軟件,數(shù)據(jù)分析采用spearman相關性分析,logistic回歸分析,Kaplan-Meier生存分析,COX回歸分析,P0.05時其差異有統(tǒng)計學意義。結果:1.HMGA2在乳腺癌組織中的表達率有50%-65%左右,HMGA2在病理分化程度為G3乳腺癌組織中表達率最高。2.HMGA2表達的乳腺癌患者的預后比不表達HMGA2的乳腺癌的預后明顯差,COX回歸分析顯示HMGA2表達對預后影響的HR為4.24(1.17,15.37)和2.06(1.21,3.49)。結論:1.HMGA2在乳腺癌組織中的表達與腫瘤分化程度相關;2.HMGA2表達與乳腺癌不良預后相關,HMGA2是乳腺癌患者不良預后的獨立預測因素。第二部分HMGA2促進乳腺癌細胞遷移與侵襲,HMGA2促進p53(ser15)磷酸化表達導致阿霉素耐藥目的:在細胞水平上研究HMGA2的致癌作用,探討HMGA2影響化療藥物阿霉素作用效果的機制。方法:通過病毒轉染乳腺癌細胞獲取高表達HMGA2的乳腺癌細胞系。CCK-8試驗檢測HMGA2對乳腺癌細胞的生長能力的影響,Transwell實驗檢測HMGA2對乳腺癌細胞遷移與侵襲能力的影響。阿霉素處理乳腺癌細胞后檢測HMGA2對阿霉素作用效果的影響。結果:1.HMGA2高表達乳腺癌細胞與HMGA2低表達乳腺癌細胞的增殖能力無差異,但是Transwell實驗結果顯示HMGA2高表達乳腺癌細胞更容易穿過Matrigel小室,并且HMGA2高表達乳腺癌細胞的E-cadherin蛋白表達明顯降低。2.阿霉素處理細胞后,HMGA2高表達乳腺癌細胞的增殖能力比HMGA2低表達乳腺癌細胞明顯高;在阿霉素處理24小時后,HMGA2高表達乳腺癌細胞的p53(serl5)表達明顯增高。結論:1.HMGA2通過誘導上皮間質轉化(EMT)促進乳腺癌細胞遷移與侵襲能力。2.HMGA2促進p53(ser-15)磷酸化表達增加乳腺癌細胞對阿霉素耐藥性。
[Abstract]:Breast cancer incidence is the first in women with malignant tumors . With the advancement of diagnosis and treatment , the incidence and mortality rate of breast cancer has been reduced year by year . Chemotherapy , chemotherapy , radiotherapy , endocrine therapy , targeted therapy and other comprehensive treatment are the main methods for the treatment of breast cancer . Chemotherapy is still one of the main causes of advanced or metastatic breast cancer . More than 90 % of the death is due to the tumor recurrence or metastasis caused by chemotherapy resistance . Breast cancer can be divided into four major molecular subtypes : LuminalA , LuminalB , HER2 - positive , and triple - negative breast cancer ( TNBC ) . endocrine therapy is the primary treatment modality for Luminated breast cancer , and HER2 targeting therapy is an advantageous treatment for those HER2 - positive breast cancer . However , TNBC is often poor in prognosis and lacks conventional chemotherapy drugs for persistent response . High mobility group protein ( A2 ) belongs to non - histone chromosomal protein , it is a kind of construct type transcription factor , it is a kind of construct type transcription factor , it lacks transcriptional activity itself , but it has three special AT - hook structure . It can be used as a transcription factor to regulate the expression of downstream gene . It can be used as a transcription factor to regulate the expression of downstream gene . It can be used as a transcription factor to regulate the expression of downstream gene . It was reported that the level of mRNA levels of HMG - A2 in breast cancer tissues was elevated and associated with low - differentiated pathological types . In the peripheral blood of patients with breast cancer , it was also possible to detect an increase in the mRNA level of HMG - A2 . In order to further understand the relationship between the prognosis of breast cancer patients and the relationship between the prognosis of breast cancer patients , the results showed that 1 . The prognosis of breast cancer patients was higher than that in breast cancer patients .

【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1718495