本文選題：成人　切入點：急性淋巴細胞白血病　出處：《蘇州大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：目的1.探討成人Ph陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+ALL)患者的臨床、分子遺傳學(xué)特征及其與預(yù)后的關(guān)系。2.探討影響微小殘留病灶(MRD)水平的因素及其在成人Ph+ALL行異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)患者中預(yù)測復(fù)發(fā)和生存的價值。3.探討成人Ph+ALL伴ABL激酶區(qū)突變患者的臨床、分子遺傳學(xué)特征和生存情況,分析allo-HSCT聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)在突變患者中的治療價值。4.探索xbp1基因在成人Ph+ALL的表達水平改變,及其參與成人Ph+ALL的致病機制。方法1.系統(tǒng)性回顧性分析2006年1月至2014年12月在我中心診治的217例初診成人Ph+ALL患者的臨床、分子生物學(xué)和細胞遺傳學(xué)特征,比較是否聯(lián)合TKIs誘導(dǎo)治療對緩解情況和緩解深度的影響和是否行allo-HSCT對預(yù)后的影響。2.監(jiān)測82例行allo-HSCT的成人Ph+ALL誘導(dǎo)緩解后和移植前BCR-ABL拷貝數(shù)改變情況,分析影響MRD水平的因素及不同時間截點MRD與預(yù)后的關(guān)系。3.回顧性分析2010年2月至2014年8月檢出ABL激酶區(qū)突變Ph+ALL患者初診階段的臨床特點、分子遺傳學(xué)特征及突變分布、預(yù)后,并比較allo-HSCT聯(lián)合不同類型TKIs的治療療效。4.檢測xbp1基因及其下游基因在Ph+ALL的表達情況,分析xbp1基因表達水平與疾病特征、治療療效和預(yù)后的關(guān)系,國際上首次發(fā)現(xiàn)Ph+ALL中存在較高比例xbp1基因缺失。結(jié)果1.217例Ph+ALL基本特征包括:1)性別:男125例,女92例;2)髓外浸潤:92/217(42.4%);3)中位白細胞計數(shù):44(1-650)×109/L。骨髓檢查特征包括:1)骨髓涂片原始細胞比例:84.5(26.0-99.0)%;2)免疫表型:b淋系166/210例(79.0%),伴髓系44/210例(21.9%);cd34陽性146/168例(86.9%);3)bcr-abl融合蛋白:p190124/207例(59.9%),p21078/207例(37.7%),陰性5/207例(2.4%);4)染色體:正常28/171例(16.4%),單純t(9;22)56/171例(32.7%),伴附加染色體異常87/171例(50.9%),其中伴一個附加異常33例,復(fù)雜異常(伴≥2個附加異常)54例,9p-5例,+ph27例。110例常規(guī)化療誘導(dǎo)治療,7例因化療相關(guān)重癥感染或出血死亡,完全緩解(cr)率82/103例(79.6%);bcr-abl可評估55例,主要分子生物學(xué)緩解(mmr)率2/55例(3.6%);107例(101例伊馬替尼,3例尼洛替尼,3例達沙替尼)同時聯(lián)合tkis誘導(dǎo)治療,1例因化療相關(guān)重癥感染或出血死亡,cr率99/106例(93.4%),顯著高于常規(guī)化療組;bcr-abl可評估78例,mmr率20/78例(25.6%),顯著高于常規(guī)化療組。將tkis使用時間分為早期(第1~14天)和晚期(第15天~誘導(dǎo)結(jié)束后復(fù)查骨髓時),其中早期78例,cr率74/78例(94.9%),mmr率18/56例(32.1%);晚期28例,cr率25例(89.3%),稍低于早期組,mmr率2/22例(9.1%),顯著低于早期組。181例cr患者,102例(82.0%)在中位8個月復(fù)發(fā),2年累積復(fù)發(fā)率(cir)54.3%,總體生存(os)率和無事件生存(efs)率分別為48.2%和66.7%。其中allo-hsct組患者2年os率、efs率、cir分別為64.5%、43.3%、41.6%,與鞏固化療組30.9%os率、22.7%efs率、69.2%cir具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。allo-hsct組中,全相合同胞供體、全相合無關(guān)供體和親緣單倍體移植的os率、efs率、cir、nrm分別為61.7%vs.63.5%vs.63.4%、36.5%vs.45.2%vs.47.0%、54.5%vs.34.9%vs.32.9%、13.4%vs.26.6%vs.24.9%,均無顯著性差異。2.82例患者中,79例(91.5%)一療程誘導(dǎo)治療獲得cr,nr者再誘導(dǎo)治療后全部獲得cr,其中16例(19.5%)獲得mrd陰性。25例常規(guī)化療誘導(dǎo)治療,1例(4.0%)mrd轉(zhuǎn)陰;57例同時聯(lián)合伊馬替尼治療,15例(26.3%)mrd轉(zhuǎn)陰,明顯高于常規(guī)化療組。早期使用伊馬替尼能進一步提高mrd轉(zhuǎn)陰率,但差別未達到統(tǒng)計學(xué)差異。所有患者在移植前中位時間15(9~34)天復(fù)查骨髓,38例(46.3%)獲得mrd陰性。25例單獨化療誘導(dǎo)治療者中,8例(32.0%)移植前mrd維持陰性,低于化療聯(lián)合伊馬替尼治療組mrd陰性率(30/57,52.6%)。緩解后mrd陰性組移植后2年cir0%,陽性組32.2%,差別有統(tǒng)計學(xué)意義;但緩解后是否獲得mrd陰性與os及efs無明顯相關(guān)性。移植前mrd陰性組2年cir15.2%,陽性組35.3%,差別有統(tǒng)計學(xué)意義;mrd陰性組中6例復(fù)發(fā),其中1例(16.6%)在移植后一年內(nèi)復(fù)發(fā),陽性組中12/16例(75.0%)移植后一年內(nèi)復(fù)發(fā),差別有統(tǒng)計學(xué)差異。生存方面,移植前獲得mrd陰性的患者較陽性2年os和efs率顯著增高,分別為77.3%vs.55%,67.9%vs.50.1%。3.88例ph+all患者于治療維持階段行abl激酶區(qū)突變監(jiān)測,42例患者檢出突變,中位突變時間為8個月。突變組患者中位發(fā)病年齡較非突變組大;染色體復(fù)雜核型發(fā)生率高于非突變組,其中以累及7號、5號染色體以及+ph更常見。42例突變患者共檢出18個位點、21種類型突變,t315i突變比例最高,其余依次為e255k/v、y253h/f、e459k。突變患者誘導(dǎo)治療cr與非突變組無明顯差異,但mmr率顯著低于非突變組。突變患者2年及5年總體生存率分別為45.4%、35.0%,明顯低于非突變組患者(67.8%、63.3%)。存在t315i、e255k/v突變的患者總體中位生存時間分別為19和10個月,較其他類型突變者短。42例突變患者中14例行allo-hsct,總體中位生存時間29個月,長于非移植(鞏固化療聯(lián)合tkis治療)患者(17個月)。移植患者中14例突變檢出時更換使用尼洛替尼或達沙替尼治療,但總體生存情況與未更換者無明顯差異。4.xbp1基因及其下游基因在ph+all表達量增高。根據(jù)xbp1表達水平分為高/低表達組,高表達組患者髓外浸潤發(fā)生率、初診中位白細胞計數(shù)和血小板計數(shù)更高,更多見伴附加染色體異常。誘導(dǎo)治療療效上,xbp1表達水平對同時聯(lián)合tkis誘導(dǎo)治療cr率無顯著影響,但對單獨化療誘導(dǎo)治療患者,xbp1高表達組cr率為64.7%,低表達組cr率93.3%,差別有統(tǒng)計學(xué)意義。復(fù)發(fā)上,xbp1表達水平不影響ph+all患者復(fù)發(fā),但xbp1高表達組早期(6月)復(fù)發(fā)率(62.5%)顯著高于低表達組(23.1%)。長期生存上,xbp1高表達組2年os和efs率分別為46.0%和37.9%,低表達組則分別為66.4%和46.8%,差別有統(tǒng)計學(xué)意義;無論行allo-hsct或鞏固治療維持治療,高表達組患者os和efs均劣于同種治療方式的低表達組患者。結(jié)論1.成人ph+all傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療cr率低、預(yù)后差。高齡、初治高白是高危預(yù)后因素。聯(lián)合TKIs誘導(dǎo)治療能夠明顯提高CR率,明確診斷后早期使用能夠進一步提高MMR率。獲得緩解后盡早行allo-HSCT明顯改善Ph+ALL不良生存結(jié)局,但供體來源對生存及預(yù)后無顯著影響。2.聯(lián)合TKIs能夠提高成人Ph+ALL誘導(dǎo)MRD轉(zhuǎn)陰率。移植前獲得MRD陰性有助于減少移植后復(fù)發(fā),改善生存,且緩解后及移植前MRD雙陰性患者生存最佳。3.ABL激酶區(qū)突變是成人Ph+ALL治療失敗的主要因素,與初診發(fā)病年齡較高以及高基因組不穩(wěn)定性緊密相關(guān)。T315I和E255K/V突變發(fā)生率高,預(yù)后差。allo-HSCT能夠改善突變患者生存,但復(fù)發(fā)耐藥階段更換使用二代TKIs無顯著優(yōu)勢。4.xbp1基因及其下游基因在成人Ph+ALL中表達量增高,影響疾病特征、治療療效和預(yù)后。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R733.71

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本文編號：1709519