本文選題：RFPL3　切入點(diǎn)：非小細(xì)胞肺癌　出處：《大連醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：肺癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的首要病因,而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占已診斷肺癌的大約80%。多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已處于疾病的晚期,雖然最近10年,新興的腫瘤分子靶向治療,尤其靶向驅(qū)動(dòng)癌基因如EGFR突變和ALK融合的發(fā)現(xiàn),改善了一部分NSCLC患者的預(yù)后,然而,由于攜帶這些常見(jiàn)突變的患者僅占進(jìn)展期NSCLC整個(gè)人群的一小部分。NSCLC患者的5年總存活率仍較低(大約15%)。因此,目前迫切需要深入的研究NSCLC發(fā)病的分子機(jī)制,識(shí)別和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)以提高NSCLC患者的預(yù)后。端粒是真核生物線性染色體末端的一種特殊DNA-蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),在大多數(shù)的體細(xì)胞中,每經(jīng)歷一次的細(xì)胞分裂,端粒侵蝕縮短50-200bp,一旦端�？s短到臨界長(zhǎng)度,將誘導(dǎo)生長(zhǎng)停滯或衰老。端粒酶是細(xì)胞內(nèi)具有逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核糖蛋白體,通過(guò)在染色體單鏈末端添加5'-TTAGGG-3'的六聚體重復(fù)序列,保持染色體完整性和基因組的穩(wěn)定性,維持細(xì)胞的正常分化和繁殖。端粒酶基因敲除小鼠表現(xiàn)出明顯的端粒腐蝕和衰老、增殖相關(guān)的細(xì)胞異常。端粒酶活性可以通過(guò)多種途徑激活,其中對(duì)hTERT基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控是最主要的方式。hTERT是端粒酶的催化亞基,hTERT基因激活導(dǎo)致端粒延長(zhǎng)和細(xì)胞永生。而hTERT被蛋白酶體降解或其活性受到抑制,加速端�？s短,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞衰老和凋亡。對(duì)hTERT啟動(dòng)子活性的調(diào)節(jié)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)hTERT基因的表達(dá)調(diào)控。多種因子被證實(shí)直接或間接調(diào)節(jié)hTERT啟動(dòng)子活性,包括細(xì)胞轉(zhuǎn)錄激活因子(c-Myc、Sp1、HIF-1、AP2等)和抑制因子(CtBP、p53、WT1、ETS等)。hTER和hTERT是人類端粒酶的核心部分,盡管hTER廣泛表達(dá)于大多數(shù)細(xì)胞中包括那些端粒酶陰性細(xì)胞,但hTERT在正常體細(xì)胞中表達(dá)水平非常低。研究表明90%人類癌癥都源于端粒酶的功能失調(diào)導(dǎo)致的端粒酶激活。端粒酶異�；罨癄顟B(tài)是腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖,克隆演變和惡性進(jìn)展的決定性因素,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切聯(lián)系。因此在腫瘤細(xì)胞中可能存在著腫瘤特有的hTERT激活的潛在機(jī)制。探索hTERT的腫瘤特異性的激活機(jī)制有可能為治療肺癌發(fā)現(xiàn)新的治療措施。由于腫瘤時(shí)hTERT的再激活和上調(diào)主要在轉(zhuǎn)錄水平受調(diào)控,因此我們?cè)噲D發(fā)現(xiàn)能夠與腫瘤特異hTERT啟動(dòng)子結(jié)合的新的蛋白因子及hTERT轉(zhuǎn)錄的新的調(diào)控機(jī)制。鏈霉親和素瓊脂糖垂釣實(shí)驗(yàn)法是一種能夠有效檢測(cè)和發(fā)現(xiàn)靶基因的未知的啟動(dòng)子調(diào)節(jié)因子的方法,與高通量蛋白組學(xué)結(jié)合后可產(chǎn)生有效的篩選體系用于鑒定與DNA序列結(jié)合的新蛋白。本研究中,我們利用上述方法垂釣出非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中hTERT啟動(dòng)子潛在的調(diào)節(jié)蛋白,并鑒定出其中一種蛋白為ret finger protein-like 3 (RFPL3)。RFPL3基因位于人類22q12.3染色體,屬于RFPL蛋白家族,迄今為止,RFPL3在腫瘤中表達(dá)和影響hTERT活性的潛在分子作用機(jī)制尚不清楚。本研究擬探討RFPL3作為啟動(dòng)子調(diào)節(jié)蛋白對(duì)NSCLC中hTERT表達(dá)和端粒酶活性的影響,進(jìn)一步研究RFPL3與轉(zhuǎn)錄共活化因子CBP間是否存在相互作用以及兩者對(duì)hTERT轉(zhuǎn)錄、端粒酶活性及腫瘤細(xì)胞增殖的協(xié)同調(diào)控作用。最后,探討CBP和RFPL3在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)相關(guān)性及臨床意義。第一部分非小細(xì)胞肺癌中RFPL3作為hTERT啟動(dòng)子結(jié)合蛋白調(diào)控hTERT表達(dá)及活性目的：篩選出非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中與hTERT啟動(dòng)子特異結(jié)合的新的調(diào)節(jié)蛋白R(shí)FPL3,并探討RFPL3表達(dá)水平對(duì)hTERT表達(dá)和端粒酶活性的影響。方法：采取鏈霉親和素瓊脂糖珠垂釣方法從非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞和正常肺細(xì)胞中分離出與hTERT基因啟動(dòng)子結(jié)合的大分子量蛋白復(fù)合物。利用SDS-PAGE和銀染的方法確定出正常細(xì)胞中表達(dá)量極低或不表達(dá)的潛在蛋白質(zhì),再利用蛋白組學(xué)分析鑒定出新的肺癌特異性的hTERT啟動(dòng)子調(diào)節(jié)蛋白R(shí)FPL3。通過(guò)染色質(zhì)的免疫共沉淀方法驗(yàn)證了RFPL3與hTERT啟動(dòng)子間的特異性結(jié)合。利用細(xì)胞轉(zhuǎn)染技術(shù)將RFPL3質(zhì)粒和RFPL3siRNA分別轉(zhuǎn)染正常肺細(xì)胞系(HBE)和肺癌細(xì)胞系(H1299、A549),Western blot用于檢測(cè)RFPL3和hTERT的蛋白表達(dá)。通過(guò)熒光酶報(bào)告基因分析法和TRAP端粒酶活性分析法進(jìn)一步研究RFPL3對(duì)hTERT啟動(dòng)子和端粒酶活性的調(diào)節(jié)作用。結(jié)果：1、篩選和鑒定出RFPL3是腫瘤特異性的hTERT啟動(dòng)子結(jié)合蛋白。2、與正常肺細(xì)胞系WI-38和HBE比較,H1299,A549和H322等NSCLC細(xì)胞中RFPL3和hTERT的表達(dá)顯著上調(diào)。3、上調(diào)(HBE和A549)或減少(A549和H1299)細(xì)胞中RFPL3的表達(dá),hTERT蛋白表達(dá)也隨之增加或減少。4、增加HBE和A549細(xì)胞中RFPL3表達(dá)時(shí),hTERT啟動(dòng)子活性和端粒酶活性明顯增強(qiáng),而敲低A549和H1299細(xì)胞中RFPL3表達(dá)時(shí)hTERT啟動(dòng)子活性和端粒酶活性明顯減弱。結(jié)論：RFPL3是一種新的hTERT啟動(dòng)子調(diào)節(jié)蛋白,在NSCLC細(xì)胞中的表達(dá)特征性增加。RFPL3能夠促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌中hTERT的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),并增強(qiáng)端粒酶活性。第二部分：RFPL3和CBP協(xié)同調(diào)控非小細(xì)胞肺癌中hTERT表達(dá)及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)目的：探討非小細(xì)胞肺癌中RFPL3和CBP兩者是否存在相互作用,進(jìn)一步研究RFPL3和CBP對(duì)hTERT轉(zhuǎn)錄、端粒酶活性及腫瘤細(xì)胞增殖的協(xié)同調(diào)控作用和內(nèi)在分子生物學(xué)機(jī)制。方法：通過(guò)免疫共沉淀(IP)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證RFPL3和CBP之間是否存在相互作用,并檢測(cè)CBP對(duì)RFPL3乙�；降挠绊�。利用免疫熒光分析技術(shù)觀察腫瘤細(xì)胞核中RFPL3和CBP的共定位情況。采用瞬時(shí)轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建過(guò)表達(dá)CBP質(zhì)粒的H1299細(xì)胞,并在CBP高表達(dá)情況下通過(guò)轉(zhuǎn)染RFPL3siRNA敲低RFPL3表達(dá)。建立穩(wěn)定表達(dá)RFPL3的H1299細(xì)胞系,并通過(guò)轉(zhuǎn)染CBPsiRNA敲低CBP表達(dá)。通過(guò)鏈霉親和素瓊脂糖垂釣實(shí)驗(yàn)法測(cè)定CBP對(duì)穩(wěn)定表達(dá)RFPL3的H1299細(xì)胞中hTERT啟動(dòng)子與RFPL3結(jié)合的影響。利用熒光素酶報(bào)告基因分析法測(cè)定CBP和RFPL3對(duì)hTERT啟動(dòng)子活性的協(xié)同調(diào)控。通過(guò)端粒酶重復(fù)序列擴(kuò)增法(TRAP)測(cè)定RFPL3和CBP對(duì)端粒酶活性的協(xié)同影響。MTT法用于檢測(cè)RFPL3和CBP對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖活力的協(xié)同作用。結(jié)果：1、H1299、H460、H322、A549細(xì)胞中,由RFPL3抗體垂釣的蛋白復(fù)合物中都有CBP的表達(dá),而IgG處理組中無(wú)CBP條帶顯示,提示RFPL3蛋白與CBP存在直接的明確的相互作用。2、雙熒光免疫染色法證實(shí)RFPL3和CBP同時(shí)分布于H1299、H322、H460和A549細(xì)胞核內(nèi)。3、用CBP特異性siRNA轉(zhuǎn)染或用CBP抑制劑處理穩(wěn)定高表達(dá)RFPL3的H1299細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與hTERT啟動(dòng)子結(jié)合的RFPL3顯著降低。4、當(dāng)RFPL3和CBP其中任何一者被上調(diào)或下調(diào),而另一個(gè)因子保持不變時(shí),hTERT蛋白的表達(dá)、hTERT啟動(dòng)子活性和端粒酶活性,相應(yīng)的被激活或抑制,腫瘤細(xì)胞的增殖能力也被增強(qiáng)或減弱。5、CBP過(guò)表達(dá)導(dǎo)致RFPL3的乙�；斤@著增加,而CBP活性被特異性抑制劑c646抑制,RFPL3乙酰化水平下降。CBP介導(dǎo)了肺癌細(xì)胞中RFPL3腫瘤特異性的乙�；＝Y(jié)論：非小細(xì)胞肺癌中CBP通過(guò)介導(dǎo)RFPL3腫瘤特異性的乙�；�,與RFPL3兩者協(xié)同調(diào)控hTERT 表達(dá)、 hTERT啟動(dòng)子活性、端粒酶活性及腫瘤細(xì)胞增殖能力。第三部分RFPL3和CBP在非小細(xì)胞肺癌組織中的表達(dá)及臨床意義目的：探討RFPL3、CBP和hTERT在NSCLC患者肺癌組織中的表達(dá)和相關(guān)性,進(jìn)一步研究CBP和RFPL3聯(lián)合表達(dá)與NSCLC患者臨床病理特征間的相互聯(lián)系,及對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)意義。方法：利用Western blot檢測(cè)NSCLC患者肺癌組織標(biāo)本中CBP和hTERT蛋白的表達(dá)情況。選取含有100個(gè)肺腺癌患者的腫瘤組織和癌旁組織的組織芯片,利用IHC評(píng)價(jià)RFPL3、CBP和hTERT蛋白表達(dá)。采用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線,研究RFPL3和CBP表達(dá)情況與肺腺癌患者臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析用于回顧分析判斷肺腺癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)因素。結(jié)果：1、Western-blot顯示NSCLC患者肺癌組織中RFPL3、 CBP和hTERT三種蛋白表達(dá),多數(shù)是同時(shí)升高。RFPL3、CBP蛋白表達(dá)分別和hTERT表達(dá)呈正相關(guān)。RFPL3和CBP同時(shí)高表達(dá)的肺癌組織中hTERT表達(dá)明顯增多。2、組織芯片的免疫組化結(jié)果顯示RFPL3和CBP同時(shí)高表達(dá)的肺腺癌患者中hTERT高表達(dá)比例明顯增加,與兩者同時(shí)低表達(dá)的患者相比差異具有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。3、RFPL3和CBP同時(shí)高表達(dá)與肺腺癌患者性別(P=0.660)、年齡(P=0.741)、病理T分期(P=0.298)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.115)等臨床特征之間無(wú)相關(guān)性。4、Kaplan-Meier analysis生存分析顯示RFPL3和CBP同時(shí)高表達(dá)與肺腺癌患者總生存時(shí)間縮短顯著相關(guān)(P0.001))。RFPL3、CBP和hTERT同時(shí)高表達(dá)的肺腺癌患者與RFPL3、CBP和hTERT同時(shí)低表達(dá)的肺腺癌患者相比,OS明顯縮短(P0.001)。5、單變量分析顯示,RFPL3和CBP同時(shí)高表達(dá)(P=0.001)、病理T3期(P=0.045)和有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.016)提示肺腺癌患者OS短。多因素分析表明RFPL3和CBP同時(shí)高表達(dá)(P=0.001)是肺腺癌患者OS短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。結(jié)論：NSCLC肺癌組織中RFPL3和CBP蛋白表達(dá)與hTERT呈正相關(guān)。非小細(xì)胞肺癌組織中RFPL3和CBP同時(shí)高表達(dá)是NSCLC患者OS短的獨(dú)立不良預(yù)測(cè)因素。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：大連醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R734.2

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本文編號(hào)：1708950