本文選題：胰腺癌　切入點(diǎn)：CHK1　出處：《吉林大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：胰腺癌(pancreatic adenocarcinomas)是一種惡性消化系統(tǒng)腫瘤,其起病隱匿,早期診斷困難,發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已處于癌癥晚期,且其預(yù)后不良。在我國(guó)的發(fā)病率逐年增高。治療胰腺癌的首選手段是手術(shù)切除,但僅有20%左右的病人能接受,目前化療仍是治療胰腺癌的主要手段。吉西他濱,一種核苷類似物,是治療胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線藥物,但其療效十分有限。因此,尋找新的治療方法成為治療胰腺癌的迫切需要。細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)激酶1(checkpoint kinase 1,CHK1)是DNA損傷應(yīng)答(DNA damage response,DDR)通路中的關(guān)鍵蛋白之一,其參與調(diào)控已明確的所有周期檢驗(yàn)點(diǎn)、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞凋亡。當(dāng)細(xì)胞受到內(nèi)源或外源的刺激,產(chǎn)生DNA損傷時(shí),CHK1活化,磷酸化CDC25A和CDC25C磷酸酶,使其降解或游離出細(xì)胞核,從而無法活化CDK1和CDK2。阻止細(xì)胞周期的進(jìn)程,為細(xì)胞中DNA的修復(fù)提供時(shí)間。越來越多的實(shí)驗(yàn)表明,以DDR通路為靶點(diǎn)的藥物可以增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)DNA損傷藥的敏感性。本論文選擇了一種新型的CHK1抑制劑LY2603618,觀察它單獨(dú)用藥或與DNA損傷藥物吉西他濱聯(lián)合用藥對(duì)胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用。首先,我們研究了LY2603618單獨(dú)用藥對(duì)胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用及分子機(jī)制。結(jié)果表明LY2603618能明顯地抑制遺傳背景不同的五株胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng),但僅能誘導(dǎo)少部分細(xì)胞死亡,并阻滯細(xì)胞在S期和G2/M期。接下來我們發(fā)現(xiàn)LY2603618可以抑制CHK1-CDC25-CDK信號(hào)通路的活性,誘導(dǎo)DNA損傷的發(fā)生。這些結(jié)果說明,LY2603618對(duì)細(xì)胞檢驗(yàn)點(diǎn)有兩個(gè)方面的作用:抑制CHK1引起細(xì)胞周期的運(yùn)行和因誘導(dǎo)DNA損傷導(dǎo)致的周期檢驗(yàn)點(diǎn)的激活。由周期發(fā)生阻滯,推論出LY2603618對(duì)細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的凈影響是誘導(dǎo)DNA損傷導(dǎo)致的周期檢驗(yàn)點(diǎn)的激活。同時(shí)我們證明了LY2603618對(duì)胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用與CDK激活相關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果為L(zhǎng)Y2603618與DNA損傷類藥物的聯(lián)合使用提供了理論基礎(chǔ)。進(jìn)一步,我們觀察了LY2603618與吉西他濱聯(lián)合用藥對(duì)胰腺癌細(xì)胞的殺傷作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,LY2603618能增加吉西他濱誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和減弱吉西他濱誘導(dǎo)的S期和G2/M期阻滯。同時(shí),我們發(fā)現(xiàn),LY2603618能增強(qiáng)吉西他濱誘導(dǎo)的DNA損傷、抑制吉西他濱細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)的激活和下調(diào)吉西他濱誘導(dǎo)的核苷酸還原酶(Ribonucleotide reductase,RNR)表達(dá)。這些結(jié)果說明,LY2603618通過抑制CHK1使細(xì)胞DNA損傷修復(fù)功能減弱、削弱周期檢驗(yàn)點(diǎn)的激活使細(xì)胞周期運(yùn)行和降低RNR活性等方面來增強(qiáng)吉西他濱的抗胰腺癌活性。之后我們還發(fā)現(xiàn)LY2603618與吉西他濱聯(lián)用誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞死亡與CDK激活相關(guān)。綜上所述,我們的研究結(jié)果證明了LY2603618增強(qiáng)吉西他濱的抗胰腺癌作用,說明以CHK1為靶點(diǎn)的藥物與DNA損傷類藥物聯(lián)合使用抗胰腺癌是一種有效的治療策略。本論文的研究為L(zhǎng)Y2603618的臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ),為胰腺癌的治療提供了新的方向。
[Abstract]:Conclusion LY2603618 is one of the key proteins in the treatment of pancreatic cancer . In conclusion , LY2603618 has been used in combination with gemcitabine to enhance the anti - pancreatic cancer activity of gemcitabine . In conclusion , we have shown that LY2603618 is a potent therapeutic strategy for the treatment of pancreatic cancer cell death with gemcitabine . The study of this paper provides a theoretical basis for clinical application of LY2603618 , which provides a new direction for the treatment of pancreatic cancer .

【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R735.9

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1 梁敏;CHK1選擇性抑制劑LY2603618與吉西他濱協(xié)同殺傷人胰腺癌細(xì)胞的機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2017年

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本文編號(hào)：1699233