本文選題：白介素　切入點(diǎn)：Cacna2d1　出處：《鄭州大學(xué)》2017年博士論文

【摘要】：腫瘤是全人類(lèi)共同面臨的健康威脅,越來(lái)越多的研究表明,引起腫瘤發(fā)生發(fā)展的是一小簇起決定性作用的腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞,具有巨大的自我更新和無(wú)限增殖的能力,并具有巨大的分化潛能。正常干細(xì)胞是受體內(nèi)控制的,但腫瘤干細(xì)胞不受控制,可以無(wú)限增殖和轉(zhuǎn)移。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多基因、多步驟、多信號(hào)通路參與的過(guò)程,從正常細(xì)胞逐步發(fā)展到腫瘤狀態(tài),細(xì)胞的特性也隨之發(fā)生了變化。正如Hanahan Duglas教授研究所揭示的,具體來(lái)講腫瘤細(xì)胞具有如下特點(diǎn):1)維持增殖信號(hào);2)逃避生長(zhǎng)抑制因子;3)逃避免疫監(jiān)視;4)無(wú)限增殖;5)促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展;6)激活侵襲轉(zhuǎn)移;7)誘導(dǎo)血管生成;8)誘導(dǎo)基因突變;9)抗凋亡;10)warburg效應(yīng)-重新編程能量代謝。腫瘤干細(xì)胞的存在也是腫瘤放化療耐藥及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的主要原因。因此,對(duì)腫瘤細(xì)胞干性調(diào)節(jié)機(jī)制的研究也是腫瘤干細(xì)胞研究的重要課題之一。以腫瘤細(xì)胞為研究對(duì)象,進(jìn)行腫瘤干細(xì)胞的研究,是目前較為流行,也是研究比較廣泛和深入的。越來(lái)越多的研究表明,腫瘤微環(huán)境對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展也起著至關(guān)重要的作用。腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移,特別是腫瘤的血管生成和上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化的過(guò)程中,腫瘤生存賴(lài)以維持的微環(huán)境隨之發(fā)生變化,為腫瘤干細(xì)胞提供了新的研究方向和研究思路。前列腺癌最容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移到骨髓,在無(wú)進(jìn)展生存期,患者并沒(méi)有表現(xiàn)出任何與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的癥狀,但是此時(shí)腫瘤干細(xì)胞已經(jīng)潛藏且休眠于骨髓中,說(shuō)明某種情況下的骨髓微環(huán)境適宜于腫瘤干細(xì)胞的生存,但是其具體的分子生物學(xué)機(jī)制尚不清楚。本研究通過(guò)探討來(lái)源于骨髓的不同白介素細(xì)胞因子3、6、10、11和24對(duì)前列腺癌細(xì)胞在體外的干性調(diào)節(jié)機(jī)制,進(jìn)一步了解為什么前列腺癌細(xì)胞可以在骨髓中長(zhǎng)期潛伏,為前列腺癌無(wú)病生存期的治療提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。腫瘤發(fā)生與癌基因和抑癌基因的關(guān)系密不可分,由于基因的異常激活或下調(diào),導(dǎo)致正常細(xì)胞發(fā)生變異,從而逐步進(jìn)化到腫瘤甚至惡性腫瘤狀態(tài)。有研究表明,腫瘤干細(xì)胞是放療和化療失敗的主要原因,目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大量的腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物,如CD44、ABCG2、SOX2、NANOG、CD133等。研究表明,通過(guò)流式細(xì)胞儀的分選等技術(shù)手段,結(jié)合腫瘤標(biāo)記物可有助于幫助檢測(cè)腫瘤干細(xì)胞,實(shí)現(xiàn)早期診斷腫瘤,或者富集腫瘤干細(xì)胞,研究臨床有效的靶向藥物。因此非常有必要篩選出有臨床價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。我們實(shí)驗(yàn)室通過(guò)系列的基因敲除和線(xiàn)粒體功能抑制手段,建立了一系列慢周期高干性的前列腺癌和卵巢癌的細(xì)胞系,這些細(xì)胞都表現(xiàn)出特殊的腫瘤干細(xì)胞特性,并且對(duì)化療和放療高度不敏感。我們通過(guò)對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組深度測(cè)序,證明腫瘤干細(xì)胞因子Cacna2d1在這些細(xì)胞系中高表達(dá),因此我們決定研究Cacna2d1在卵巢癌組織中的表達(dá)及其與臨床預(yù)后的相關(guān)關(guān)系,探索Cacna2d1在卵巢癌的診斷和治療方面的可能性。腫瘤在體內(nèi)的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多通路交叉、多因素相互影響的復(fù)雜結(jié)構(gòu)體,體外模擬培養(yǎng)腫瘤細(xì)胞,便于直觀觀察和研究,但是由于整個(gè)生命有機(jī)體是一個(gè)系統(tǒng),結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜,使得細(xì)胞研究存在一定的局限性。雖然線(xiàn)粒體有完整的雙層膜保護(hù),但他們?nèi)匀灰资軆?nèi)部和外部的有害刺激,諸如毒性藥物和氧化應(yīng)激等。研究發(fā)現(xiàn),強(qiáng)烈的線(xiàn)粒體受損易導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或壞死,但若受損的線(xiàn)粒體細(xì)胞被持續(xù)攜帶遺傳,則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝紊亂,表現(xiàn)出“Warburg效應(yīng)”。研究已經(jīng)證實(shí),腫瘤干細(xì)胞最為顯著的特點(diǎn)在于其與正常細(xì)胞不同的能量代謝途徑—“Warburg效應(yīng)”。1956年,Dr.Otto Warburg首次提出,癌細(xì)胞在有氧存在的情況下,依然產(chǎn)生持續(xù)增高的葡萄糖攝取率和乳酸產(chǎn)量,表明腫瘤細(xì)胞優(yōu)先選擇有氧糖酵解代謝途徑。研究發(fā)現(xiàn),Warburg效應(yīng)給予腫瘤細(xì)胞更有利的生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì),包括更快的生產(chǎn)ATP、更迅速的使氨基酸合成為蛋白質(zhì)及核酸的DNA復(fù)制,合成細(xì)胞增殖所需的脂質(zhì)細(xì)胞生物膜以及產(chǎn)生酸性環(huán)境等,這對(duì)正常細(xì)胞是有害的,但是對(duì)腫瘤細(xì)胞卻是有益的,可產(chǎn)生較少的活性氧,從而使癌細(xì)胞逃避高濃度活性氧的損害,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞抗凋亡。更為重要的是,研究已經(jīng)注意到,線(xiàn)粒體呼吸相關(guān)酶的遺傳改變與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),代謝障礙誘導(dǎo)細(xì)胞干性上調(diào),誘發(fā)腫瘤。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)突變的延胡索酸脫氫酶fumarate hydratase,FH)與遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌(carcinomas arising in the hereditary leiomyomatosis renal cell carcinoma syndrome,HLRCC)密切有關(guān)�；诖�,開(kāi)展線(xiàn)粒體內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝通路的研究,從代謝途徑找到靶向腫瘤干細(xì)胞的突破口,有可能是一個(gè)有前景且具有特定靶向意義的治療策略。因此,為了更加深入透徹的探究腫瘤干細(xì)胞的作用機(jī)制,本研究采用TALEN基因編輯技術(shù),構(gòu)建α-酮戊二酸脫氫酶(α-oxoglutarate dehydrogenase,OGDH)和延胡索酸脫氫酶基因缺陷型大鼠,在體內(nèi)破壞三羧酸循環(huán)代謝通路,迫使細(xì)胞進(jìn)行有氧糖酵解,從而探討其啟動(dòng)腫瘤干細(xì)胞、誘發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制。綜上所述,在細(xì)胞生物學(xué)方面,我們針對(duì)腫瘤微環(huán)境,研究來(lái)源于骨髓的白介素細(xì)胞因子3、6、10、11和24對(duì)前列腺癌細(xì)胞干性的影響;在臨床方面,采用免疫組織化學(xué)法,分析腫瘤干細(xì)胞樣標(biāo)記物Cacna2d1對(duì)238例卵巢癌組織樣本臨床表型及預(yù)后的影響,探討其與卵巢癌的臨床診斷和治療的潛在價(jià)值;在體內(nèi)研究方面,采用TALEN基因編輯技術(shù),建立SD大鼠三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle,TCA)關(guān)鍵酶OGDH和FH的基因敲除動(dòng)物模型,以期進(jìn)一步探討TCA循環(huán)障礙與腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制,為更好的研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展提供穩(wěn)定可持續(xù)的動(dòng)物模型。總之,為了更加深入透徹的了解腫瘤干細(xì)胞的作用機(jī)制,本研究著眼于細(xì)胞、臨床和動(dòng)物體內(nèi)三個(gè)不同階段,展開(kāi)了全面深入的研究,以期闡明細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞干性調(diào)節(jié)的因素及作用機(jī)制。第一部分細(xì)胞因子白介素3、6、10、11和24對(duì)前列腺癌細(xì)胞干性調(diào)控的影響研究方法1.檢測(cè)不同白介素細(xì)胞因子對(duì)前列腺癌LNCa P和PC-3細(xì)胞生長(zhǎng)增殖影響的最佳濃度;2.劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞因子白介素3、6、10、11和24對(duì)細(xì)胞遷移能力的影響;3.Transwell實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞因子白介素3、6、10、11和24對(duì)細(xì)胞伸展及侵襲能力的影響;4.流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞因子白介素3、6、10、11和24對(duì)細(xì)胞凋亡的影響,及其對(duì)前列腺癌LNCa P和PC-3細(xì)胞化療敏感性的影響;5.RT-PCR和Western Blot分別在基因水平和蛋白水平檢測(cè)細(xì)胞因子白介素3、6、10、11和24對(duì)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物SOX2的影響,采用細(xì)胞免疫熒光技術(shù)檢測(cè)SOX2在細(xì)胞的定位,并驗(yàn)證其蛋白表達(dá)水平的變化;6.克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞因子白介素3、6、10、11和24對(duì)前列腺癌干性調(diào)控的影響;7.流式細(xì)胞儀檢測(cè)細(xì)胞因子白介素3、6、10、11和24對(duì)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物CD44和ABCG2表達(dá)的影響。研究結(jié)果1.白介素3、6和11顯著促進(jìn)前列腺癌LNCa P和PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,而白介素10和白介素24則顯著抑制前列腺癌LNCa P和PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖,且其最佳濃度均為5ng/ml;2.劃痕實(shí)驗(yàn)和Transell實(shí)驗(yàn)表明白介素3、6和11顯著增強(qiáng)前列腺癌LNCa P和PC-3細(xì)胞遷移、伸展和侵襲能力,而白介素10和白介素24則顯著降低細(xì)胞的遷移、伸展和侵襲能力。3.流式細(xì)胞儀結(jié)果顯示白介素3、6和11增強(qiáng)細(xì)胞的抗凋亡能力,且增強(qiáng)化療耐藥性,同時(shí)增加干細(xì)胞標(biāo)記物CD44和ABCG2的表達(dá),而白介素10和白介素24則顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,并增強(qiáng)化療敏感性,降低干細(xì)胞標(biāo)記物CD44和ABCG2的表達(dá);4.白介素3、6和11顯著增強(qiáng)干細(xì)胞標(biāo)記物SOX2在基因水平和蛋白水平的表達(dá),并增強(qiáng)細(xì)胞的克隆形成能力,而白介素10和白介素24則顯著抑制SOX2的表達(dá),并抑制細(xì)胞克隆形成能力;5.應(yīng)用SPSS 22.0軟件,兩組數(shù)據(jù)之間的比較采用t檢驗(yàn),多組數(shù)據(jù)之間的比較采用單因素方差分析,P0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第二部分腫瘤干細(xì)胞因子Cacna2d1對(duì)卵巢癌臨床表型及預(yù)后的影響研究方法1.采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)238例卵巢癌組織中Cacna2d1的表達(dá)水平及細(xì)胞定位;2.分析Cacna2d1蛋白表達(dá)與臨床病理學(xué)特征以及患者生存期之間的關(guān)系。3.應(yīng)用SPSS22.0軟件,采用單因素方差分析檢測(cè)Cacna2d1表達(dá)與各臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系;中位數(shù)和生存曲線(xiàn)采用Kaplan-Meier法,組間差異用log-rank分析檢驗(yàn),多因素分析采用Cox回歸方法進(jìn)行探討。在所有的分析中,P值0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果1.在238例卵巢癌組織中,有199例(83.6%)Cacna2d1表達(dá)陽(yáng)性,主要表達(dá)于卵巢癌的細(xì)胞膜/細(xì)胞質(zhì)中,且高表達(dá)于卵巢癌細(xì)胞侵襲前沿。陽(yáng)性表達(dá)樣本中,107(44.9%)例弱表達(dá),92(38.7%)例高表達(dá)。其中的158例漿液性卵巢癌中,148(93.7%)例表達(dá)陽(yáng)性,88(55.7%)例弱表達(dá),60(38.0%)高表達(dá)Cacna2d1。2.在卵巢癌組織樣本中,Cacna2d1表達(dá)與卵巢癌分期、病理學(xué)類(lèi)型和分化程度密切相關(guān);在漿液性卵巢癌組織樣本中,Cacna2d1的表達(dá)與卵巢癌分期和分化程度密切相關(guān)。3.腫瘤干細(xì)胞因子Cacna2d1高表達(dá)與差的卵巢癌預(yù)后(包括無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期)密切相關(guān)。第三部分OGDH和FH基因敲除SD大鼠的構(gòu)建研究方法1.采用TALEN基因編輯技術(shù),設(shè)計(jì)、構(gòu)建TALEN質(zhì)粒,靶向敲除SD大鼠的OGDH和FH基因,用熒光素酶活性法篩選出最有效質(zhì)粒,顯微注射法將質(zhì)粒打入SD大鼠的受精卵后測(cè)序鑒定。2.在同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)野生型和基因敲除型大鼠分別進(jìn)行飲食習(xí)慣、活動(dòng)狀態(tài)、毛發(fā)顏色的觀察及定時(shí)的體重測(cè)量。3.Western Blot檢測(cè)野生型和基因敲除型SD大鼠肝組織中OGDH的蛋白表達(dá)水平。RT-PCR和Western Blot分別檢測(cè)野生型和基因敲除型SD大鼠心、肝、肺、腎、腦、脾、胃、睪丸中FH在基因水平和蛋白水平的表達(dá)情況。4.提取肺原代成纖維細(xì)胞,細(xì)胞免疫熒光檢測(cè)細(xì)胞中FH基因的表達(dá)情況。5.DNA測(cè)序檢測(cè)孕早期和孕晚期SD大鼠中FH基因在胚胎的表達(dá)情況。6.分別檢測(cè)野生型和FH基因敲除型SD大鼠的血常規(guī)、血生化,分析敲除FH基因?qū)ρ号R床指標(biāo)的影響,并采用血涂片技術(shù),檢測(cè)血細(xì)胞的變化。7.HE組織學(xué)檢測(cè)野生型和FH基因敲除型SD大鼠腎組織的病理變化,免疫組織化學(xué)法檢測(cè)兩者腎組織中Ki67、p53和SOX9的表達(dá)情況。研究結(jié)果1.成功構(gòu)建了靶向OGDH和FH基因的TALEN質(zhì)粒,并篩選了最有效的TALEN質(zhì)粒對(duì),測(cè)序證實(shí)成功敲除OGDH基因第一外顯子的8個(gè)堿基和FH基因第一外顯子的11個(gè)堿基,兩者測(cè)序均為基因敲除雜合子型。2.與野生型動(dòng)物相比,OGDH和FH基因SD敲除型大鼠配對(duì)的出生率顯著降低。體重觀察結(jié)果顯示,基因敲除型大鼠的體重明顯高于野生型,尤其是雄性大鼠的體重顯著增高。3.Western Blot結(jié)果表明,OGDH基因敲除型SD大鼠的肝組織樣本中,OGDH的蛋白表達(dá)水平顯著下降。RT-PCR和Western Blot結(jié)果顯示FH基因敲除型大鼠的心、肝、肺、腎、腦、脾、胃、睪丸中FH在基因水平和蛋白水平的表達(dá)均有不同程度的下降。4.免疫熒光證實(shí),與野生型相比,原代肺成纖維細(xì)胞中FH蛋白的表達(dá)水平顯著下降。5.養(yǎng)育至第四代FH基因敲除SD大鼠均未發(fā)現(xiàn)有純合子的出生,同時(shí)胚胎測(cè)序也均未發(fā)現(xiàn)FH基因敲除純合子的存在。6.血常規(guī)檢測(cè)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板亞積、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞數(shù)均增高,血生化結(jié)果提示FH基因敲除型SD大鼠的血尿素氮和肌酐水平均顯著增高,而血尿酸水平顯著下降,以上均提示FH基因敲除型大鼠的腎臟出現(xiàn)病理變化。7.更深入的研究發(fā)現(xiàn),與野生型相比,FH基因敲除型大鼠的腎臟組織存在嚴(yán)重的病理變化:腎髓質(zhì)小灶部分存在間質(zhì)性病變,細(xì)胞核大、深染,具有多形性,染色質(zhì)增粗。免疫組化結(jié)果顯示,與野生型相比,FH基因敲除型SD大鼠腎組織的Ki67、p53和SOX9的表達(dá)水平均顯著增高。研究結(jié)論1.白介素3、6和11促進(jìn)前列腺癌LNCa P和PC-3細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖、遷移和侵襲能力,并通過(guò)上調(diào)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物SOX2、CD44和ABCG2的表達(dá),增強(qiáng)細(xì)胞的化療耐藥性及抗凋亡和克隆形成能力,表明白介素3、6和11刺激前列腺癌細(xì)胞后,可顯著上調(diào)前列腺癌細(xì)胞的干性程度。而白介素10和白介素24的作用則相反,其通過(guò)下調(diào)前列腺癌細(xì)胞的干性程度,抑制細(xì)胞生長(zhǎng)增殖、遷移、侵襲、抗凋亡和克隆形成能力,是前列腺癌的抑癌影響因子。2.臨床研究結(jié)果顯示腫瘤干細(xì)胞因子Cacna2d1的高表達(dá)與卵巢癌的臨床分期密切相關(guān),與卵巢癌預(yù)后差顯著相關(guān),強(qiáng)烈提示Cacna2d1有可能是新的有前景的卵巢癌預(yù)后監(jiān)測(cè)標(biāo)記物。3.構(gòu)建OGDH和FH基因敲除型大鼠,破壞正常的三羧酸循環(huán)代謝途徑,迫使細(xì)胞進(jìn)行有氧糖酵解,進(jìn)而上調(diào)細(xì)胞的干性,初步發(fā)現(xiàn)FH雜合子大鼠的腎上皮細(xì)胞在出生后的6個(gè)月后有癌前病變樣轉(zhuǎn)化,而且區(qū)域性的腎上皮細(xì)胞高表達(dá)Ki67、p53和SOX9。且FH基因的完全敲除都具有胚胎致死性。我們的研究結(jié)果初步提示,細(xì)胞長(zhǎng)期具有Warburg異常糖代謝,可能是腫瘤發(fā)生的基礎(chǔ)之一。本研究可作為研究Warburg效應(yīng)和腫瘤發(fā)生發(fā)展,以及Warburg效應(yīng)與腫瘤干細(xì)胞相互關(guān)系的動(dòng)物模型。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類(lèi)號(hào)】：R730.2

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6 湯永民;;腫瘤干細(xì)胞及其靶向治療[A];中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)第七屆全國(guó)小兒腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2007年

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8 吳沛宏;高飛;顧仰葵;;現(xiàn)代腫瘤微創(chuàng)治療進(jìn)展[A];中國(guó)(第七屆)腫瘤微創(chuàng)治療學(xué)術(shù)大會(huì)暨世界影像導(dǎo)引下腫瘤微創(chuàng)治療學(xué)會(huì)成立籌備大會(huì)論文匯編[C];2011年

9 周凱旋;艾軍;單保恩;;腫瘤干細(xì)胞研究:一個(gè)漫長(zhǎng)且不尋常的旅程[A];第十四屆中國(guó)科協(xié)年會(huì)第17分會(huì)場(chǎng)：環(huán)境危害與健康防護(hù)研討會(huì)論文集[C];2012年

10 譚亞軍;侯啟明;張庶民;;腫瘤干細(xì)胞研究的問(wèn)題和進(jìn)展[A];2012年中國(guó)藥學(xué)大會(huì)暨第十二屆中國(guó)藥師周論文集[C];2012年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 潘文;腫瘤干細(xì)胞為癌癥治療帶來(lái)新曙光[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

2 本版編輯邋海上飛魚(yú) 葛秋芳 王艷紅;揪出腫瘤的“元兇”——腫瘤干細(xì)胞[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2007年

3 潘文;腫瘤干細(xì)胞：為根治癌癥帶來(lái)新曙光[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2007年

4 記者 葉芳 通訊員 黃金娟;化療可刺激普通腫瘤細(xì)胞變腫瘤干細(xì)胞[N];廣東科技報(bào);2009年

5 記者 藍(lán)建中;滅腫瘤干細(xì)胞有望根治癌癥[N];新華每日電訊;2013年

6 香港麥迪信醫(yī)學(xué)出版有限公司供稿;腫瘤干細(xì)胞將成治癌新靶點(diǎn)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2003年

7 記者 楊帆　實(shí)習(xí)生 楊周;“腫瘤干細(xì)胞研究”在渝實(shí)施[N];重慶日?qǐng)?bào);2009年

8 何雷;“973”計(jì)劃腫瘤干細(xì)胞項(xiàng)目啟動(dòng)[N];健康報(bào);2009年

9 記者 陳楓　通訊員 黃金娟 陳捚;廣東院士研究成果將影響癌癥治療策略[N];南方日?qǐng)?bào);2009年

10 高凡;化療或是癌癥復(fù)發(fā)根源[N];科學(xué)導(dǎo)報(bào);2009年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 蔚丹丹;細(xì)胞因子、Cacna2d1、OGDH和FH對(duì)細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞干性調(diào)控機(jī)制的體內(nèi)外研究[D];鄭州大學(xué);2017年

2 楊孟選;荷載腫瘤干細(xì)胞抗原的樹(shù)突細(xì)胞疫苗聯(lián)合糖脂類(lèi)分子治療小鼠結(jié)腸癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

3 林鋮;人miR-489靶向p38α誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬[D];浙江大學(xué);2015年

4 孫翠翠;雙聯(lián)芐類(lèi)化合物Riccardin D的抗腫瘤作用及機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

5 孫蓉;納米載體同步輸送藥物用于腫瘤干細(xì)胞治療的研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2015年

6 趙志舉;miR-221對(duì)正常乳腺和乳腺腫瘤干細(xì)胞調(diào)控的研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2015年

7 蔡啟亮;CD44+腫瘤干/祖細(xì)胞在前列腺癌侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用和機(jī)制研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2015年

8 劉紅;宮頸癌干細(xì)胞的分選及放療抵抗機(jī)制的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

9 侯春英;MET-PI3K-Akt信號(hào)通路介導(dǎo)miRNA-31調(diào)控肺腺癌腫瘤干細(xì)胞功能[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2016年

10 李文新;靶向腫瘤干細(xì)胞“Akt-Oct4”調(diào)控通路的小分子藥物初步研究[D];浙江大學(xué);2016年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 邱暢;CD44聯(lián)合Prpc作為胃癌干細(xì)胞的初步研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

2 何文婷;載索拉非尼及蘿卜硫素介孔二氧化硅脂質(zhì)納米粒聯(lián)用體外抗腫瘤細(xì)胞與腫瘤干細(xì)胞作用研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

3 毛驍麗;穿膜肽聯(lián)合鹽霉素磷脂膠束靶向腫瘤干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年

4 王喜隆;~1H-MVS參數(shù)Cho/Cr與腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物關(guān)系研究[D];寧夏醫(yī)科大學(xué);2015年

5 譚燦亮;人甲狀腺癌中腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的分離培養(yǎng)與鑒定[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

6 洪少馥;超聲輻照聯(lián)合紫杉醇對(duì)三維腫瘤球細(xì)胞毒性效果評(píng)價(jià)及其機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 張成龍;利用CD133~+腫瘤表面標(biāo)記物分離、鑒定和培養(yǎng)胃癌腫瘤干細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

8 尹曉龍;卵巢癌腫瘤干細(xì)胞的研究進(jìn)展[D];蚌埠醫(yī)學(xué)院;2015年

9 劉觀成;鼻咽癌中腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物的表達(dá)研究[D];桂林醫(yī)學(xué)院;2015年

10 徐望;5-氟尿嘧啶對(duì)人舌鱗癌Tca8113中腫瘤干細(xì)胞富集作用[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1691460