本文選題：胰腺導管腺癌　切入點：表達譜數據庫　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2017年博士論文

【摘要】：背景:胰腺導管腺癌約占所有胰腺腫瘤的90%,是一種難治性惡性腫瘤。由于胰腺癌在早期缺乏特定的癥狀和體征,早期診斷較困難。由于其復雜的解剖特征和神經侵襲的獨特特征,胰腺癌手術切除困難。此外,胰腺導管腺癌對放療和化療不敏感。因此,胰腺癌患者預后極差。胰腺癌的發(fā)病率和死亡率在世界上仍不斷增加。為了提高胰腺癌的診斷及改善預后,迫切需要開發(fā)用于胰腺癌早期診斷和有效治療的分子靶點。隨著生物技術的發(fā)展,高通量檢測基因表達的方法不斷更新。DNA微陣列技術和二代測序技術為研究胰腺癌組織及正常組織中差異表達基因提供了簡便高效的方法。目的:為了探索胰腺癌發(fā)生和進展的分子機制,本研究利用GEO數據庫中的微陣列數據挖掘胰腺癌組織與正常胰腺組織中的重要差異表達基因,為胰腺癌的早期診斷及臨床治療提供理論依據。方法:從GEO數據庫中下載胰腺癌基因表達譜芯片數據,對胰腺癌組織和癌旁組織差異表達基因進行分析。差異表達的標準為差異倍數大于2且P值小于0.05。利用差異表達基因進行顯著性信號通路富集,并以此構建信號通路網絡拓撲結構圖,在網絡拓撲圖中找到核心信號通路,并對此通路的差異表達基因與胰腺癌患者的生存進行分析。結果:我們在六組胰腺癌GEO表達譜數據中獲得32個共同的顯著性信號通路以及13個共同的核心信號通路。癌癥信號通路是13個核心信號通路中最重要的信號通路。癌癥信號通路在六組數據庫中共包含有137個差異表達基因,其中BIRC5、C/KS2、ITGA3、ITGA6和RAL 基因在 TCGA 以及 ICGC 數據庫中同時顯示基因高表達胰腺癌患者生存時間短于基因低表達患者。其中CKS2的表達水平與基因拷貝數呈正相關,與甲基化程度呈負相關。細胞實驗表明,降低CKS2的表達能夠抑制BxPC3和CFPAC1細胞的增殖。結論:通過構建信號轉導網絡拓撲圖發(fā)現(xiàn)癌癥信號通路在胰腺癌發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的作用,該通路中的CKS2基因促進胰腺癌細胞的增殖,對于CKS2在胰腺癌中的分子機制研究對于闡明胰腺癌發(fā)生發(fā)展機制具有重要作用。
[Abstract]:Background: pancreatic ductal adenocarcinoma accounted for about 90% of all pancreatic tumors, is a kind of refractory malignant tumor. Because of pancreatic cancer in the absence of specific symptoms and signs of early, early diagnosis is difficult. Because of its unique anatomical features and complex characteristics of neural invasion, surgical resection for pancreatic carcinoma is difficult. In addition, pancreatic ductal adenocarcinoma cancer is not sensitive to radiotherapy and chemotherapy. Therefore, the prognosis of pancreatic cancer patients is poor. The incidence of pancreatic cancer and mortality is still increasing in the world. In order to improve the diagnosis and prognosis of pancreatic cancer, there is an urgent need to develop molecular targets for early diagnosis and effective treatment of pancreatic cancer. With the development of biological technology, methods of expression high-throughput detection of gene microarray technology constantly updated.DNA and two generation sequencing gene provides simple and effective methods in order to study the differences of pancreatic cancer tissues and normal tissues. Objective: To investigate the expression of Cable molecular mechanism and progression of pancreatic cancer, this study using microarray data in the GEO database of gene expression differences between mining pancreatic cancer and normal pancreatic tissues, and provide a theoretical basis for clinical treatment of early diagnosis of pancreatic cancer. Methods: pancreatic cancer gene downloaded from the GEO database of gene expression microarray data. Analysis of differential expression of pancreatic cancer tissues and adjacent tissues. The differential expression of standard fold difference is greater than 2 and the P value is less than 0.05. the differentially expressed genes were significant signal pathway enrichment, and to build the topological structure of signaling network graph, find the core signaling pathways in the network topology, and the gene in patients with pancreatic cancer survival analysis of differential expression of this pathway. Results: We obtained expression data of 32 common significant signal pathway and 13 in the six group of pancreatic cancer GEO A common core signaling pathway. Cancer signal pathway is the most important of the 13 core signaling pathways. Cancer signaling pathway in the six groups of the database contains 137 differentially expressed genes, including BIRC5, C/KS2, ITGA3, ITGA6 and RAL genes also showed high expression of survival time of patients with pancreatic cancer in low gene the expression of TCGA and ICGC patients in the database. The expression level of CKS2 gene copy number was positively correlated with the degree of methylation was negatively correlated. Cell experiments showed that decreased expression of CKS2 and BxPC3 can inhibit the proliferation of CFPAC1 cells. Conclusion: by constructing the signal transduction network topology discovery play an important role in the process of cancer pathway occurred in the development of pancreatic cancer, CKS2 gene in this pathway promotes proliferation of pancreatic cancer cells, CKS2 for study of the molecular mechanism in pancreatic cancer to clarify the pancreas The mechanism of carcinogenesis and development plays an important role.

【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R735.9

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