本文選題：乳腺癌　切入點：雌激素受體　出處：《武漢大學》2016年博士論文

【摘要】：乳腺癌是女性中最易發(fā)的癌癥類型,也是導(dǎo)致女性死亡的主要癌癥之一。近75%的乳腺癌患者為雌激素受體a(ERa)陽性,并且雌激素與雌激素受體在乳腺癌細胞的增殖、存活和侵染過程中起著關(guān)鍵的作用。目前,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)是一類治療乳腺癌的重要藥物,主要依靠在乳腺癌細胞中發(fā)揮的雌激素受體α拮抗作用而產(chǎn)生抗腫瘤效果。但是,SERMs的一些局限性也限制了其臨床治療效果,如對雌激素受體陰性的乳腺癌治療效果差以及副作用和耐藥性的產(chǎn)生。另一方面,組蛋白去乙�；�(HDAC)作為一類重要的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子和翻譯后修飾因子,與多種癌癥的發(fā)生有著密切的聯(lián)系。同時,越來越多的臨床試驗試圖將HDAC抑制劑用于癌癥的治療。但在乳腺癌中,單獨的HDAC抑制劑并不能起到足夠有效的抗腫瘤效果。在本研究中,我們引入了一類能夠同時靶向ER和HDAC的新型SERM-HDACi綴合物,其先導(dǎo)化合物分別是一類具有三位拓撲結(jié)構(gòu)的新型ER配體和已被FDA認證的HDAC抑制劑SAHA。該類綴合物根據(jù)先導(dǎo)ER配體的不同分為OBHS-HDACi、OBHSA-HDACi和FcOBHS-HDACi三個系列。我們依次研究并分析了化合物的ER結(jié)合能力、ER轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)能力和拮抗作用模式、細胞抗增殖能力和HDAC抑制能力。在第一部分,我們通過建立一種新穎的熒光偏振檢測法研究了SERM-HDACi綴合物的ER結(jié)合能力。經(jīng)過測試,我們發(fā)現(xiàn)三個系列的化合物的受體結(jié)合能力顯示出了很大的差異,且不同的取代基和取代位置都對都對受體結(jié)合能力有著顯著的影響。其中化合物22a、28g和33b都擁有很高的ERa結(jié)合能力,相對結(jié)合能力(RBA)值分別為12.2%、13.07%和3.28%,并且都展現(xiàn)出了比先導(dǎo)化合物更強的ERα亞型選擇性。在第二部分,我們先是使用雙熒光報告基因系統(tǒng)檢測了SERM-HDACi綴合物調(diào)控ER轉(zhuǎn)錄的能力,然后用分子對接模擬和分析了具有代表性的ERα拮抗劑的受體結(jié)合模式。我們發(fā)現(xiàn),對于ERα而言,第一個系列OBHS-HDACi綴合物的表現(xiàn)較為多樣,有9個激動劑和17個拮抗劑,其中代表性化合物24q有著新穎的ERα拮抗模式,其辛二酸側(cè)鏈能夠同配體結(jié)合區(qū)域(LBD)的螺旋3相互作用,破壞共激活因子結(jié)合位點,進而產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄拮抗作用；第二個系列OBHSA-HDACi系列綴合物則完全沒有ERα的激動活性,而這可能歸因于其先導(dǎo)化合物OBHSA的完全拮抗劑活性,其中代表性化合物28g可通過自身的磺酰胺基團使ERa LBD的螺旋12發(fā)生錯位而產(chǎn)生拮抗作用；第三個系列FcOBHS-HDACi綴合物則大多數(shù)為ERa的激動劑,其中代表性拮抗劑33b是通過辛二酸側(cè)鏈和二茂鐵取代基的共同作用而產(chǎn)生強拮抗劑的效果。在第三部分,我們研究了SERM-HDACi綴合物的抗乳腺癌能力。經(jīng)過檢測,我們從中發(fā)現(xiàn)了比4羥基他莫昔芬(40HT)更有效,甚至是和SAHA作用相當?shù)目谷橄侔┗衔?如22a、24g、5h、28a、28g、33b、35等。其中,引入二茂鐵基團的化合物33b和35在三陰乳腺癌細胞系MDA-MB-231中也有著比40HT更有效的抑制作用。同時,流式細胞術(shù)實驗結(jié)果也表明,代表性化合物22a、28g和33b能夠有效誘導(dǎo)乳腺癌細胞MCF-7的凋亡。另一方面,所有SERM-HDACi綴合物均對健康的VERO細胞沒有副作用,使得其具有了很高的使用安全性和成藥前景。在最后一部分,我們通過熒光底物法檢測SERM-HDACi綴合物對HDAC1和HDAC6的體外酶活抑制作用。經(jīng)過檢測,我們首先確認了該類化合物確實具有HDACs抑制能力。其次,我們發(fā)現(xiàn)取代基以及取代基位置的不同對化合物的HDACs抑制效果和亞型選擇性有著重要的影響。另外,蛋白免疫印記的結(jié)果也驗證了該類化合物在細胞水平也能起到HDACi的作用。綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)了一類結(jié)構(gòu)新穎,能夠作用于雌激素受體和組蛋白去乙�；傅碾p靶標綴合物。該類綴合物可以有效抑制乳腺癌細胞的增殖,且對健康細胞沒有毒性。同時,我們的研究證明了開發(fā)新型的SERM-HDACi綴合物是一種有潛力的治療乳腺癌的策略,并且為這些化合物后續(xù)的機制研究和臨床應(yīng)用打下了基礎(chǔ)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：武漢大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.9

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