本文選題：結直腸癌　切入點：胰島素樣生長因子結合蛋白-2　出處：《安徽醫(yī)科大學》2015年博士論文

【摘要】：背景：胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor, IGF)家族是由IGF-1、IGF-2、 IGF-1R、IGF-2R和可溶性IGF結合蛋白(IGFBP1～6)組成。而絕大多數(shù)的胰島素樣生長因子和IGFBPs相結合后,其活性均受IGFBPs所調(diào)控。IGFs因為和IGFBPs高度結合,所以生物活性受其抑制,這其中也有部分結合蛋白具備激發(fā)IGFs生物活性的作用。IGFBPs本身具有蛋白酶的活性調(diào)節(jié),有的具有IGF非依賴活性。IGFBPs在與IGF結合時具有比IGF受體更高的親和力。因此,IGFBPs可與IGF受體競爭IGF結合位點。通過IGFBPs的調(diào)控作用,IGFs會經(jīng)白分泌、內(nèi)分泌、旁分泌這三種形式對靶向目標產(chǎn)生效果,促進組織的有絲分裂以及DNA遺傳物質的生成,使得組織中的細胞的分裂繁殖與分化更為快速,進而促進靶器官相關組織的生理發(fā)育以及功能的發(fā)展,除此之外,IGFs還和腫瘤的出現(xiàn)有很大的關系。腫瘤組織的生長發(fā)育靠的就是細胞周期的調(diào)控,而IGFs能夠與其受體信號產(chǎn)生作用從而進行細胞周期的調(diào)控。IGF類生長因子在腫瘤組織的出現(xiàn)、持續(xù)和轉化階段中的作用正日益受到重視。IGFBPs在20世紀60年代關于促生長因子的早期研究中被提出,最初的研究在IGFBPs對IGF作用的調(diào)節(jié)上。但逐漸發(fā)現(xiàn)一些IGFBPs獨立于IGF以外的功能,IGFBPs的生物學作用包括：①通過與IGFs形成復合物,限制游離IGFs的水平,限制IGFs的生物活性；②IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-4能調(diào)節(jié)IGFs在血管內(nèi)外的運輸；③IGFBP-1、IGFBP-2能防止IGFs誘導的低血糖的發(fā)生；④IGFBP-1、 IGFBP-3、IGFBP-5除了限制游離IGFs的活性,在另外情況下表現(xiàn)促進IGFs活性作用⑤延長IGFs在循環(huán)中的半衰期。⑥IGFBP-1、IGFBP-3、IGFBP-5、IGFBP-2有不依賴IGFs的調(diào)節(jié)細胞增殖與凋亡的作用。IGFBP-2是胰島素生長因子家族中的一員。IGFBP-2上很多信號作用的核心靶點對癌癥的出現(xiàn)、持續(xù)、侵襲乃至轉移階段都扮演著很關鍵的角色。研究表明IGFBP-2在結直腸癌、腎上腺、乳腺腫瘤,卵巢癌、前列腺癌等很多類惡性腫瘤細胞、組織以及病人血清里都出現(xiàn)了表達或是表達增多的現(xiàn)象。結直腸癌在惡性腫瘤病發(fā)病率中女性達到第二,男性達到第三。按照世衛(wèi)組織國際癌癥研究署(International Agency for Research on Cancer, IARC)的調(diào)查結果,在2008年地球上大概有一百二十萬的新發(fā)結直腸癌患者,而在所有惡性腫瘤中其死亡率達到了8%。它也位居我國惡性腫瘤發(fā)病和死亡率的第四位,并隨著飲食結構和生活方式的變化在逐年增加。目的：很多臨床試驗和流行病學針對IGFBP-2在結直腸癌發(fā)病中的作用進行了深入的研究。闡明IGFBP-2在結直腸癌發(fā)病中的作用機制,將可能豐富結直腸癌的病因學和分子病理學理論。關于IGF系統(tǒng)的現(xiàn)有知識基本來源于體外實驗,迄今為止仍沒有活體實驗表明IGFBP-2的過量表達可能與結直腸癌腫瘤的發(fā)生相關。本課題擬通過在IGFBP-2高表達轉基因小鼠中建立結直腸腫瘤模型,比較IGFBP-2過量表達對異常隱窩病灶及腺癌瘤體數(shù)量及大小的影響,從而來探討IGFBP-2的過量表達在結直腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用,使用體內(nèi)實驗的方法研究結直腸癌的發(fā)病機制。研究方法：Bird在1986年首次于動物模型里發(fā)現(xiàn)了異型隱窩病灶(aberrant crypt foci, ACF),研究表明正常結腸、腺瘤和結腸癌患者的直腸ACF患病率和數(shù)目有逐步遞增現(xiàn)象,提示ACF可能作為結直腸癌的替代標記物。本研究課題對高表達IGFBP-2轉基因小鼠和同窩對照野生型小鼠注射1,2-二甲肼從而誘發(fā)異型隱窩病灶及結直腸腫瘤。小鼠接受1,2-二甲基肼(DMH)(40毫克/公斤體重),每周一次腹腔內(nèi)注射,連續(xù)6周,以選擇性誘導產(chǎn)生異型隱窩病灶(ACF)和結腸腫瘤。觀察比較IGFBP-2轉基因小鼠及野生型小鼠ACF發(fā)生情況及腫瘤的大小。并分別用ki-67及Cleaved caspase-3標記IGFBP-2轉基因小鼠及野生型小鼠結直腸腫瘤增殖及凋亡細胞。進一步分析IGFBP-2轉基因小鼠及野生型小鼠腫瘤體積的差異是否與腫瘤細胞的凋亡抑制或腫瘤增殖增強有關,結果：和同窩對照組小鼠相比,IGFBP-2轉基因組小鼠ACF總數(shù)明顯下降,而IGFBP-2轉基因小鼠腺瘤的體積也明顯減少。此外,還發(fā)現(xiàn)血清IGFBP-2水平與IGFBP-2轉基因組小鼠中腺瘤的體積呈負相關。IGFBP2轉基因小鼠腺瘤的體積與對照組小鼠相比明顯減少,其原因可能與腫瘤細胞增殖率明顯減少有關。在IGFBP-2轉基因小鼠的瘤體中,Ki-67的染色強度與野生型小鼠的腫瘤相比明顯變淡。轉基因小鼠增殖腫瘤細胞的比例33%,明顯低于野生型小鼠48%(P0.05)。用cleaved caspase-3標記腫瘤的凋亡細胞顯示轉基因小鼠與野生型小鼠的比例分別是2.6%、2.3%,兩者相比無統(tǒng)計學意義。說明在兩組小鼠中腫瘤的增殖對于瘤體的體積起到了主要作用。結論：研究首次通過實驗表明IGFBP-2能夠減少鏡下可見最早期的癌前病變—異常隱窩病灶的發(fā)生,另外還發(fā)現(xiàn)IGFBP-2能夠通過抑制腫瘤增殖率來抑制瘤體生長,因小鼠誘發(fā)結腸癌模型的組織學類型與人類相似,這也為臨床研究結直腸癌提供了依據(jù)。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R735.34

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本文編號：1665398