本文選題：結(jié)直腸癌　切入點(diǎn)：胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-2　出處：《安徽醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：背景：胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factor, IGF)家族是由IGF-1、IGF-2、 IGF-1R、IGF-2R和可溶性IGF結(jié)合蛋白(IGFBP1～6)組成。而絕大多數(shù)的胰島素樣生長(zhǎng)因子和IGFBPs相結(jié)合后,其活性均受IGFBPs所調(diào)控。IGFs因?yàn)楹虸GFBPs高度結(jié)合,所以生物活性受其抑制,這其中也有部分結(jié)合蛋白具備激發(fā)IGFs生物活性的作用。IGFBPs本身具有蛋白酶的活性調(diào)節(jié),有的具有IGF非依賴活性。IGFBPs在與IGF結(jié)合時(shí)具有比IGF受體更高的親和力。因此,IGFBPs可與IGF受體競(jìng)爭(zhēng)IGF結(jié)合位點(diǎn)。通過IGFBPs的調(diào)控作用,IGFs會(huì)經(jīng)白分泌、內(nèi)分泌、旁分泌這三種形式對(duì)靶向目標(biāo)產(chǎn)生效果,促進(jìn)組織的有絲分裂以及DNA遺傳物質(zhì)的生成,使得組織中的細(xì)胞的分裂繁殖與分化更為快速,進(jìn)而促進(jìn)靶器官相關(guān)組織的生理發(fā)育以及功能的發(fā)展,除此之外,IGFs還和腫瘤的出現(xiàn)有很大的關(guān)系。腫瘤組織的生長(zhǎng)發(fā)育靠的就是細(xì)胞周期的調(diào)控,而IGFs能夠與其受體信號(hào)產(chǎn)生作用從而進(jìn)行細(xì)胞周期的調(diào)控。IGF類生長(zhǎng)因子在腫瘤組織的出現(xiàn)、持續(xù)和轉(zhuǎn)化階段中的作用正日益受到重視。IGFBPs在20世紀(jì)60年代關(guān)于促生長(zhǎng)因子的早期研究中被提出,最初的研究在IGFBPs對(duì)IGF作用的調(diào)節(jié)上。但逐漸發(fā)現(xiàn)一些IGFBPs獨(dú)立于IGF以外的功能,IGFBPs的生物學(xué)作用包括：①通過與IGFs形成復(fù)合物,限制游離IGFs的水平,限制IGFs的生物活性；②IGFBP-1、IGFBP-2、IGFBP-4能調(diào)節(jié)IGFs在血管內(nèi)外的運(yùn)輸；③IGFBP-1、IGFBP-2能防止IGFs誘導(dǎo)的低血糖的發(fā)生；④IGFBP-1、 IGFBP-3、IGFBP-5除了限制游離IGFs的活性,在另外情況下表現(xiàn)促進(jìn)IGFs活性作用⑤延長(zhǎng)IGFs在循環(huán)中的半衰期。⑥IGFBP-1、IGFBP-3、IGFBP-5、IGFBP-2有不依賴IGFs的調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與凋亡的作用。IGFBP-2是胰島素生長(zhǎng)因子家族中的一員。IGFBP-2上很多信號(hào)作用的核心靶點(diǎn)對(duì)癌癥的出現(xiàn)、持續(xù)、侵襲乃至轉(zhuǎn)移階段都扮演著很關(guān)鍵的角色。研究表明IGFBP-2在結(jié)直腸癌、腎上腺、乳腺腫瘤,卵巢癌、前列腺癌等很多類惡性腫瘤細(xì)胞、組織以及病人血清里都出現(xiàn)了表達(dá)或是表達(dá)增多的現(xiàn)象。結(jié)直腸癌在惡性腫瘤病發(fā)病率中女性達(dá)到第二,男性達(dá)到第三。按照世衛(wèi)組織國(guó)際癌癥研究署(International Agency for Research on Cancer, IARC)的調(diào)查結(jié)果,在2008年地球上大概有一百二十萬的新發(fā)結(jié)直腸癌患者,而在所有惡性腫瘤中其死亡率達(dá)到了8%。它也位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡率的第四位,并隨著飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的變化在逐年增加。目的：很多臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)針對(duì)IGFBP-2在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用進(jìn)行了深入的研究。闡明IGFBP-2在結(jié)直腸癌發(fā)病中的作用機(jī)制,將可能豐富結(jié)直腸癌的病因?qū)W和分子病理學(xué)理論。關(guān)于IGF系統(tǒng)的現(xiàn)有知識(shí)基本來源于體外實(shí)驗(yàn),迄今為止仍沒有活體實(shí)驗(yàn)表明IGFBP-2的過量表達(dá)可能與結(jié)直腸癌腫瘤的發(fā)生相關(guān)。本課題擬通過在IGFBP-2高表達(dá)轉(zhuǎn)基因小鼠中建立結(jié)直腸腫瘤模型,比較IGFBP-2過量表達(dá)對(duì)異常隱窩病灶及腺癌瘤體數(shù)量及大小的影響,從而來探討IGFBP-2的過量表達(dá)在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用,使用體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的方法研究結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)制。研究方法：Bird在1986年首次于動(dòng)物模型里發(fā)現(xiàn)了異型隱窩病灶(aberrant crypt foci, ACF),研究表明正常結(jié)腸、腺瘤和結(jié)腸癌患者的直腸ACF患病率和數(shù)目有逐步遞增現(xiàn)象,提示ACF可能作為結(jié)直腸癌的替代標(biāo)記物。本研究課題對(duì)高表達(dá)IGFBP-2轉(zhuǎn)基因小鼠和同窩對(duì)照野生型小鼠注射1,2-二甲肼從而誘發(fā)異型隱窩病灶及結(jié)直腸腫瘤。小鼠接受1,2-二甲基肼(DMH)(40毫克/公斤體重),每周一次腹腔內(nèi)注射,連續(xù)6周,以選擇性誘導(dǎo)產(chǎn)生異型隱窩病灶(ACF)和結(jié)腸腫瘤。觀察比較IGFBP-2轉(zhuǎn)基因小鼠及野生型小鼠ACF發(fā)生情況及腫瘤的大小。并分別用ki-67及Cleaved caspase-3標(biāo)記IGFBP-2轉(zhuǎn)基因小鼠及野生型小鼠結(jié)直腸腫瘤增殖及凋亡細(xì)胞。進(jìn)一步分析IGFBP-2轉(zhuǎn)基因小鼠及野生型小鼠腫瘤體積的差異是否與腫瘤細(xì)胞的凋亡抑制或腫瘤增殖增強(qiáng)有關(guān),結(jié)果：和同窩對(duì)照組小鼠相比,IGFBP-2轉(zhuǎn)基因組小鼠ACF總數(shù)明顯下降,而IGFBP-2轉(zhuǎn)基因小鼠腺瘤的體積也明顯減少。此外,還發(fā)現(xiàn)血清IGFBP-2水平與IGFBP-2轉(zhuǎn)基因組小鼠中腺瘤的體積呈負(fù)相關(guān)。IGFBP2轉(zhuǎn)基因小鼠腺瘤的體積與對(duì)照組小鼠相比明顯減少,其原因可能與腫瘤細(xì)胞增殖率明顯減少有關(guān)。在IGFBP-2轉(zhuǎn)基因小鼠的瘤體中,Ki-67的染色強(qiáng)度與野生型小鼠的腫瘤相比明顯變淡。轉(zhuǎn)基因小鼠增殖腫瘤細(xì)胞的比例33%,明顯低于野生型小鼠48%(P0.05)。用cleaved caspase-3標(biāo)記腫瘤的凋亡細(xì)胞顯示轉(zhuǎn)基因小鼠與野生型小鼠的比例分別是2.6%、2.3%,兩者相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明在兩組小鼠中腫瘤的增殖對(duì)于瘤體的體積起到了主要作用。結(jié)論：研究首次通過實(shí)驗(yàn)表明IGFBP-2能夠減少鏡下可見最早期的癌前病變—異常隱窩病灶的發(fā)生,另外還發(fā)現(xiàn)IGFBP-2能夠通過抑制腫瘤增殖率來抑制瘤體生長(zhǎng),因小鼠誘發(fā)結(jié)腸癌模型的組織學(xué)類型與人類相似,這也為臨床研究結(jié)直腸癌提供了依據(jù)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.34

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