本文選題：HER2陽性乳腺癌　切入點：HER2基因擴增　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：背景與目的:以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療是HER2陽性乳腺癌的標準輔助治療方案,但HER2陽性的乳腺癌患者對曲妥珠單抗治療的反應(yīng)卻不盡相同。目前關(guān)于HER2基因的擴增水平與HER2陽性乳腺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系并不明確,不同研究之間存在一些爭議。本研究對HER2水平與乳腺癌對曲妥珠單抗的治療反應(yīng)及生存情況的相關(guān)文獻做一系統(tǒng)綜述,并對輔助治療階段乳腺癌患者的無病生存時間與HER2基因擴增水平之間的關(guān)系做一 meta分析。方法:檢索Pubmed、Embase、Web of Science和Cochrane臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)庫,獲取相關(guān)文獻,根據(jù)入選標準進行文獻的篩選。根據(jù)熒光原位雜交的結(jié)果(基因拷貝數(shù)或HER2/CEP17比值)將HER2基因的擴增水平分為高水平和低水平。提取研究中不同HER2基因擴增水平分組之間無病生存時間(Disease free survival,DFS)的風(fēng)險比及95%的可信區(qū)間。采用固定效應(yīng)模型對提取的數(shù)據(jù)進行合并,進行meta分析。結(jié)果:系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)在新輔助,HER2陽性程度越高,疾病對抗HER2治療的反應(yīng)越好;在解救治療階段,HER2陽性程度越高,疾病對抗HER2治療的反應(yīng)及患者預(yù)后情況越好。共有三個隊列研究中的1360例HER2陽性的乳腺癌病例納入到meta分析中。高HER2基因拷貝數(shù)組患者的DFS與低HER2基因拷貝數(shù)組相比,HR及95%可信區(qū)間為1.05(0.80-1.36,p=0.74)。高HER2/CEP17比值組患者的DFS 與低 HER2/CEP17 組相比,HR 及 95%可信區(qū)間為 0.97(0.73-1.29,p=0.83)。漏斗圖分析未發(fā)現(xiàn)入組研究中的異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。結(jié)論:在接受曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的輔助治療的乳腺癌患者中,HER2基因的擴增水平與患者的預(yù)后之間沒有相關(guān)性。雌激素信號通路在多種生理過程中發(fā)揮著重要作用。雌激素受體和(或)其信號通路的異常表達與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和內(nèi)分泌治療抵抗有關(guān)。非編碼RNA在基因調(diào)控的多個水平發(fā)揮重要作用。與雌激素受體信號通路相關(guān)非編碼RNA的研究開展的很少。本研究采用基因芯片方法鑒定出33條雌激素受體激動相關(guān)長鏈非編碼RNA。通過編碼-非編碼基因共表達網(wǎng)絡(luò)預(yù)測出15條雌激素受體激動相關(guān)長鏈非編碼RNA的功能,發(fā)現(xiàn)它們與有絲分裂、DNA損傷和修復(fù)有關(guān)。隨機森林-回歸特征消除算法篩選出5條最具預(yù)測價值的雌激素受體激動相關(guān)長鏈非編碼RNA,Kapla-Meier分析發(fā)現(xiàn)它們對ER陽性乳腺癌的內(nèi)分泌耐藥及無轉(zhuǎn)移生存情況具有預(yù)測價值。本研究結(jié)果表明,雌激素激動相關(guān)非編碼RNA可能可以作為指導(dǎo)乳腺癌治療和預(yù)后的新型生物標記物。而且,本研究提供了一個研究雌激素受體信號通路的新方法。目的:乳腺癌的發(fā)病率逐年增高,其中三陰性乳腺癌是治療方案最少、預(yù)后最差的一種類型。TTK是細胞周期中的一個關(guān)鍵酶,在乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌中呈高表達,且TTK的抑制劑對三陰性乳腺癌細胞系具有直接殺傷作用及抗微管類化療藥增敏作用,這提示TTK可能是三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及治療中的一個關(guān)鍵分子。目前TTK與三陰性乳腺癌疾病轉(zhuǎn)歸及患者生存預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確,本課題擬研究TTK的表達水平與三陰性乳腺癌預(yù)后之間的關(guān)系。方法:本課題以三陰性乳腺癌為研究對象,收集169例術(shù)前未行抗腫瘤治療的三陰性乳腺癌患者的腫瘤組織標本及臨床病理學(xué)信息,采用免疫組織化學(xué)染色的方法檢測TTK蛋白的表達情況,采用受試者工作特征曲線方法判定TTK高、低表達水平的界值,通過卡方檢驗、log-rank檢驗和Cox比例風(fēng)險回歸模型分析TTK表達水平與臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系、TTK表達水平與患者生存預(yù)后之間的關(guān)系,從而研究TTK是否是三陰性乳腺癌生存的預(yù)后相關(guān)因子。結(jié)果:本研究共入組169例三陰性乳腺癌病例,均收集了完整的臨床病理學(xué)基線信息,并完成免疫組化染色,除5例失訪外,164例病例均獲得了完整的隨訪結(jié)果。免疫組化染色的結(jié)果為:TTK在99.4%(1/169)的標本中呈細胞漿/細胞膜陽性,僅在5.9%(10/169)的標本中呈細胞核著色。通過受試者工作特征曲線法計算TTK表達水平的界值為55分(H-score),定義大于55分者為高表達,小于55分者為低表達。卡方檢驗顯示TTK表達水平與三陰性乳腺癌的分子亞型相關(guān)(p=0.049),與其他臨床病理學(xué)特征間無相關(guān)性。Log-rank單因素生存分析顯示:脈管癌栓、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理分期、化療方案及TTK表達水平與無病生存期相關(guān);脈管癌栓、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理分期、化療方案、放射治療及TTK表達水平與總生存期相關(guān)。與低表達TTK的三陰性乳腺癌相比,高表達組的無病生存期(p0.001)和總生存期(p=0.024)更長。而且Cox比例風(fēng)險回歸模型分析顯示TTK表達水平是無病生存期的獨立影響因子(p0.001)。亞組分析顯示,TTK的表達水平在三陰性乳腺分子亞型(基底樣三陰性乳腺癌和非基底樣三陰性乳腺癌)中也具有預(yù)后意義。結(jié)論:組織化學(xué)55分可作為以免疫組織化學(xué)染色方法區(qū)分TTK高低表達水平的界值;TTK的表達水平與傳統(tǒng)的臨床病理指標之間無相關(guān)性,與三陰性乳腺癌的分子亞型之間有相關(guān)性;TTK是三陰性乳腺癌的預(yù)后因子且是無病生存期的獨立影響因子,TTK高表達預(yù)后好,TTK低表達預(yù)后差。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1665025