本文選題：HER2陽(yáng)性乳腺癌　切入點(diǎn)：HER2基因擴(kuò)增　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院》2017年博士論文

【摘要】：背景與目的:以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療是HER2陽(yáng)性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案,但HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者對(duì)曲妥珠單抗治療的反應(yīng)卻不盡相同。目前關(guān)于HER2基因的擴(kuò)增水平與HER2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系并不明確,不同研究之間存在一些爭(zhēng)議。本研究對(duì)HER2水平與乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗的治療反應(yīng)及生存情況的相關(guān)文獻(xiàn)做一系統(tǒng)綜述,并對(duì)輔助治療階段乳腺癌患者的無(wú)病生存時(shí)間與HER2基因擴(kuò)增水平之間的關(guān)系做一 meta分析。方法:檢索Pubmed、Embase、Web of Science和Cochrane臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心數(shù)據(jù)庫(kù),獲取相關(guān)文獻(xiàn),根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)的篩選。根據(jù)熒光原位雜交的結(jié)果(基因拷貝數(shù)或HER2/CEP17比值)將HER2基因的擴(kuò)增水平分為高水平和低水平。提取研究中不同HER2基因擴(kuò)增水平分組之間無(wú)病生存時(shí)間(Disease free survival,DFS)的風(fēng)險(xiǎn)比及95%的可信區(qū)間。采用固定效應(yīng)模型對(duì)提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并,進(jìn)行meta分析。結(jié)果:系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)在新輔助,HER2陽(yáng)性程度越高,疾病對(duì)抗HER2治療的反應(yīng)越好;在解救治療階段,HER2陽(yáng)性程度越高,疾病對(duì)抗HER2治療的反應(yīng)及患者預(yù)后情況越好。共有三個(gè)隊(duì)列研究中的1360例HER2陽(yáng)性的乳腺癌病例納入到meta分析中。高HER2基因拷貝數(shù)組患者的DFS與低HER2基因拷貝數(shù)組相比,HR及95%可信區(qū)間為1.05(0.80-1.36,p=0.74)。高HER2/CEP17比值組患者的DFS 與低 HER2/CEP17 組相比,HR 及 95%可信區(qū)間為 0.97(0.73-1.29,p=0.83)。漏斗圖分析未發(fā)現(xiàn)入組研究中的異質(zhì)性和發(fā)表偏倚。結(jié)論:在接受曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的輔助治療的乳腺癌患者中,HER2基因的擴(kuò)增水平與患者的預(yù)后之間沒(méi)有相關(guān)性。雌激素信號(hào)通路在多種生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。雌激素受體和(或)其信號(hào)通路的異常表達(dá)與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展和內(nèi)分泌治療抵抗有關(guān)。非編碼RNA在基因調(diào)控的多個(gè)水平發(fā)揮重要作用。與雌激素受體信號(hào)通路相關(guān)非編碼RNA的研究開(kāi)展的很少。本研究采用基因芯片方法鑒定出33條雌激素受體激動(dòng)相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA。通過(guò)編碼-非編碼基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)出15條雌激素受體激動(dòng)相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA的功能,發(fā)現(xiàn)它們與有絲分裂、DNA損傷和修復(fù)有關(guān)。隨機(jī)森林-回歸特征消除算法篩選出5條最具預(yù)測(cè)價(jià)值的雌激素受體激動(dòng)相關(guān)長(zhǎng)鏈非編碼RNA,Kapla-Meier分析發(fā)現(xiàn)它們對(duì)ER陽(yáng)性乳腺癌的內(nèi)分泌耐藥及無(wú)轉(zhuǎn)移生存情況具有預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果表明,雌激素激動(dòng)相關(guān)非編碼RNA可能可以作為指導(dǎo)乳腺癌治療和預(yù)后的新型生物標(biāo)記物。而且,本研究提供了一個(gè)研究雌激素受體信號(hào)通路的新方法。目的:乳腺癌的發(fā)病率逐年增高,其中三陰性乳腺癌是治療方案最少、預(yù)后最差的一種類型。TTK是細(xì)胞周期中的一個(gè)關(guān)鍵酶,在乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌中呈高表達(dá),且TTK的抑制劑對(duì)三陰性乳腺癌細(xì)胞系具有直接殺傷作用及抗微管類化療藥增敏作用,這提示TTK可能是三陰性乳腺癌的發(fā)生發(fā)展及治療中的一個(gè)關(guān)鍵分子。目前TTK與三陰性乳腺癌疾病轉(zhuǎn)歸及患者生存預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確,本課題擬研究TTK的表達(dá)水平與三陰性乳腺癌預(yù)后之間的關(guān)系。方法:本課題以三陰性乳腺癌為研究對(duì)象,收集169例術(shù)前未行抗腫瘤治療的三陰性乳腺癌患者的腫瘤組織標(biāo)本及臨床病理學(xué)信息,采用免疫組織化學(xué)染色的方法檢測(cè)TTK蛋白的表達(dá)情況,采用受試者工作特征曲線方法判定TTK高、低表達(dá)水平的界值,通過(guò)卡方檢驗(yàn)、log-rank檢驗(yàn)和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析TTK表達(dá)水平與臨床病理學(xué)特征之間的關(guān)系、TTK表達(dá)水平與患者生存預(yù)后之間的關(guān)系,從而研究TTK是否是三陰性乳腺癌生存的預(yù)后相關(guān)因子。結(jié)果:本研究共入組169例三陰性乳腺癌病例,均收集了完整的臨床病理學(xué)基線信息,并完成免疫組化染色,除5例失訪外,164例病例均獲得了完整的隨訪結(jié)果。免疫組化染色的結(jié)果為:TTK在99.4%(1/169)的標(biāo)本中呈細(xì)胞漿/細(xì)胞膜陽(yáng)性,僅在5.9%(10/169)的標(biāo)本中呈細(xì)胞核著色。通過(guò)受試者工作特征曲線法計(jì)算TTK表達(dá)水平的界值為55分(H-score),定義大于55分者為高表達(dá),小于55分者為低表達(dá)�？ǚ綑z驗(yàn)顯示TTK表達(dá)水平與三陰性乳腺癌的分子亞型相關(guān)(p=0.049),與其他臨床病理學(xué)特征間無(wú)相關(guān)性。Log-rank單因素生存分析顯示:脈管癌栓、腫瘤大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理分期、化療方案及TTK表達(dá)水平與無(wú)病生存期相關(guān);脈管癌栓、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、病理分期、化療方案、放射治療及TTK表達(dá)水平與總生存期相關(guān)。與低表達(dá)TTK的三陰性乳腺癌相比,高表達(dá)組的無(wú)病生存期(p0.001)和總生存期(p=0.024)更長(zhǎng)。而且Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析顯示TTK表達(dá)水平是無(wú)病生存期的獨(dú)立影響因子(p0.001)。亞組分析顯示,TTK的表達(dá)水平在三陰性乳腺分子亞型(基底樣三陰性乳腺癌和非基底樣三陰性乳腺癌)中也具有預(yù)后意義。結(jié)論:組織化學(xué)55分可作為以免疫組織化學(xué)染色方法區(qū)分TTK高低表達(dá)水平的界值;TTK的表達(dá)水平與傳統(tǒng)的臨床病理指標(biāo)之間無(wú)相關(guān)性,與三陰性乳腺癌的分子亞型之間有相關(guān)性;TTK是三陰性乳腺癌的預(yù)后因子且是無(wú)病生存期的獨(dú)立影響因子,TTK高表達(dá)預(yù)后好,TTK低表達(dá)預(yù)后差。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號(hào)】：R737.9

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