本文選題：膽囊癌　切入點(diǎn)：臨床病理　出處：《山東大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：膽囊癌是最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤,發(fā)病率逐年上升,為2-3/10萬(wàn)人,占膽道手術(shù)的2%。膽囊癌的病因尚不清楚,與發(fā)病相關(guān)危險(xiǎn)因素有年齡、性別、種族、飲食、激素、細(xì)菌感染、肥胖、糖尿病、膽囊結(jié)石、膽囊腺肌病、息肉樣腺瘤等。膽囊癌的惡性程度較高,具有生長(zhǎng)快和轉(zhuǎn)移早的特點(diǎn),預(yù)后極差。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)的統(tǒng)計(jì),按AJCC分期,IB期的膽囊癌患者中位生存期不超過(guò)2年,Ⅱ期不超過(guò)1年,其中ⅡA期、Ⅱβ期的5年生存率分別為7%和9%,而Ⅲ期、Ⅳ期膽囊癌的5年存活率僅有3%及2%。我國(guó)膽囊癌流行病學(xué)資料顯示,0期、Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA、ⅣB期術(shù)后5年生存率分別為100%、58.7%、40.2%、13.5%、9.2%和7.1%。盡管近年來(lái)影像學(xué)及分子生物學(xué)發(fā)展迅速,膽囊癌的診治水平并無(wú)明顯提高。膽囊癌的治療方法有手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療、動(dòng)脈介入灌注治療、靶向治療等。手術(shù)治療是目前治療膽囊癌的首選方法,手術(shù)方式的選擇取決于膽囊癌分期及生長(zhǎng)部位。一般認(rèn)為,按TNM分期標(biāo)準(zhǔn),Ⅰ期可僅行單純膽囊切除術(shù)；Ⅱ期行標(biāo)準(zhǔn)膽囊癌根治術(shù)；Ⅲ、Ⅳ期膽囊癌多已浸潤(rùn)?quán)徑鞴?目前對(duì)于這兩期患者是否實(shí)施膽囊癌擴(kuò)大根治術(shù)的意見(jiàn)不一致。對(duì)于符合條件的部分Ⅲ膽囊癌可以行擴(kuò)大根治術(shù),對(duì)于失去最佳手術(shù)機(jī)會(huì)的Ⅲ期和Ⅳ期患者可行膽囊姑息切除術(shù)。根治性切除術(shù)是目前唯一能夠改善膽囊癌預(yù)后的方法。膽囊癌對(duì)放療有一定的敏感性,故手術(shù)可輔加放療。膽囊癌的化療有效率不盡人意,缺少公認(rèn)的有效方案。常用的有氟尿嘧啶、多柔比星、絲裂霉素及亞硝基脲類等。近幾年吉西他濱、鉑類、卡培他濱等在膽囊癌化療方面取得了一定效果,說(shuō)明化療對(duì)晚期膽囊癌患者可以延長(zhǎng)生存期。選擇性動(dòng)脈插管灌注化療是通過(guò)術(shù)中經(jīng)動(dòng)脈置管或術(shù)后動(dòng)脈插管進(jìn)行區(qū)域性的介入化療,對(duì)于部分晚期膽囊癌有一定的意義。由于化療、放療效果有限,靶向治療正成為膽囊癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。目前的臨床研究已經(jīng)證實(shí)EGFR、MARK通路及血管形成在腫瘤發(fā)生中的作用,厄洛替尼、索拉非尼、貝伐單抗、西妥昔單抗治療進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性膽囊癌均有報(bào)道。膽囊癌的預(yù)后取決多種因素。從臨床病理角度來(lái)看,膽囊癌的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、腫瘤的分化程度等都是影響膽囊癌預(yù)后的因素。從病因?qū)W角度來(lái)講,已經(jīng)證實(shí)炎癥與膽囊癌有密切聯(lián)系,慢性炎癥在激發(fā)、維持、加速腫瘤生長(zhǎng)等多個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮作用,說(shuō)明炎癥可能會(huì)影響膽囊癌預(yù)后。從免疫學(xué)角度來(lái)看,腫瘤微環(huán)境免疫狀態(tài)的變化與腫瘤的啟動(dòng)、增殖緊密聯(lián)系,從而影響腫瘤預(yù)后。從不同角度了解膽囊癌的預(yù)后相關(guān)因素,有利于準(zhǔn)確判斷患者預(yù)后,為臨床提供重要參考。本研究的目的就是采用回顧性分析的方法,從臨床病理角度、系統(tǒng)炎癥角度、免疫微環(huán)境角度尋找影響膽囊癌預(yù)后的相關(guān)因素,以更好指導(dǎo)臨床�；诖�,本實(shí)驗(yàn)共分為三部分：第一部分膽囊癌患者臨床病理特征對(duì)預(yù)后的影響目的對(duì)膽囊癌患者的臨床基線特征、病理等可能影響預(yù)后的指標(biāo)及相關(guān)性進(jìn)行評(píng)估,為準(zhǔn)確預(yù)測(cè)膽囊癌的預(yù)后提供幫助。材料和方法分析青島市立醫(yī)院肝膽外科醫(yī)院自2001年1月至2013年12月收治的145例膽囊癌患者的臨床資料,隨訪其生存結(jié)果。對(duì)可能影響膽囊癌患者預(yù)后的臨床及病理因素進(jìn)行分析。結(jié)果1.單因素分析結(jié)果顯示與膽囊癌預(yù)后相關(guān)的臨床及病理學(xué)因素包括：總膽紅素水平、CEA、CA-199、CRP、血紅蛋白、手術(shù)方式、手術(shù)切緣、腫瘤病理類型、腫瘤的分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期、Nevin分期；而年齡、性別、白蛋白對(duì)預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2.多因素回歸分析結(jié)果顯示：Nevin分期、手術(shù)方式和血紅蛋白是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論Nevin分期、手術(shù)方式和血紅蛋白是影響膽囊癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。第二部分 中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值和血小板/淋巴細(xì)胞比值對(duì)膽囊癌預(yù)后的影響目的中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)是常用的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)評(píng)價(jià)指標(biāo),與多種腫瘤的預(yù)后有關(guān)。本研究旨在探討術(shù)前NLR與PLR對(duì)膽囊癌患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。方法選取145例病人的臨床資料,以ROC曲線的cutoff值為界分為高NLR、低NLR組和高PLR、低PLR組,分析NLR、PLR、腫瘤分化程度、Nevin分期、TNM分期、切緣、手術(shù)方式、總膽紅素、CA-199、CRP、CEA與生存的關(guān)系。結(jié)果NLR高低兩組的5年生存率分別是12.2%,29.8%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.001)。PLR高低兩組的5年生存率分別是8.60%,32.4%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)。單因素分析顯示NLR.PLR均與膽囊癌患者術(shù)后生存負(fù)相關(guān)。多因素預(yù)后分析證實(shí),NLR是影響膽囊癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(RR=2.059,95％Cl: 1.253～3.384,P=0.004).結(jié)論：術(shù)前NLR.PLR是膽囊癌患者預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因子,其中,NLR是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,術(shù)前NLR≥1.94膽囊癌患者預(yù)后差。結(jié)論系統(tǒng)炎癥指標(biāo)NLR、PLR對(duì)膽囊癌患者預(yù)后的有效預(yù)測(cè)因子,其中,NLR是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,是術(shù)前快速判斷膽囊癌預(yù)后的重要參考指標(biāo)第三部分腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)膽囊癌預(yù)后的影響目的目前對(duì)腫瘤微環(huán)境中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和膽囊癌的關(guān)系知之甚少,本研究旨在分析腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞和膽囊癌臨床病理特征以及預(yù)后的關(guān)系。方法選取98例膽囊癌組織蠟塊,用免疫組化方法檢測(cè)CD3+、D8+、D45R0+、CD15+、 CD68+腫瘤免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)密度,分析其與患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果1膽囊癌腫瘤微環(huán)境中的CD3+淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)密度與TNM分期、腫瘤分化程度、腫瘤間質(zhì)比例相關(guān)；2腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞CD3+、CD15+的浸潤(rùn)密度均影響膽囊癌的預(yù)后,單獨(dú)CD3高浸潤(rùn)或CD15+低浸潤(rùn)預(yù)后好；3聯(lián)合分析腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞CD3+lowCD15+high表達(dá),發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)是膽囊癌預(yù)后差的獨(dú)立影響因素,微環(huán)境中同時(shí)存在CD3低浸潤(rùn)和CD15高浸潤(rùn)膽囊癌生存期短。結(jié)論腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞CD3+lowCD15+high的浸潤(rùn)密度,是膽囊癌預(yù)后差的獨(dú)立影響因子,對(duì)預(yù)測(cè)膽囊癌的預(yù)后有一定指導(dǎo)意義,便于高危病人的篩查。
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【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R735.8

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1664893