本文選題：兒童急性淋巴細胞性白血病　切入點：HD-MTX　出處：《重慶醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：第一部分兒童ALL HD-MTX治療不良反應(yīng)的研究目的：探討在兒童ALL治療中,HD-MTX方案治療的特點以及各種不良反應(yīng)、臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系,為安全有效的治療提供有益的思路。方法：查閱并整理151例兒童ALL的病例資料,根據(jù)危險度分層和不良反應(yīng)的程度進行分組,比較各臨床特征之間差別,并對相關(guān)性進行統(tǒng)計學(xué)分析。結(jié)果：本研究的病例根據(jù)CCLG2008方案中危險度標準進行分組,為SR, IR、HR組。根據(jù)不良反應(yīng)的程度,分為輕度不良反應(yīng),中度不良反應(yīng)和重度不良反應(yīng)組。并對各組內(nèi)、組間比較數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和比較分析。(1)骨髓抑制發(fā)生率的比較：SR組骨髓抑制發(fā)生率和IR組骨髓抑制發(fā)生率比較,x~2=12.716,p=0.0030.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；SR組骨髓抑制發(fā)生率和HR組骨髓抑制發(fā)生率比較,x~2=15.840,p=0.0020.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；IR組骨髓抑制發(fā)生率和HR組骨髓抑制發(fā)生率比較,x~2=-13.746,p=0.0030.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(2)肝功能損傷發(fā)生率比較：SR組肝功能損傷發(fā)生率和IR組肝功能損傷發(fā)生率比較,x~2=8.727,p=0.0040.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；SR組肝功能損傷發(fā)生率和HR組肝功能損傷發(fā)生率比較, x~2=7.349,p=0.0030.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；IR組肝功能損傷發(fā)生率和HR組肝功能損傷發(fā)生率比較,x~2=3.006,p=0.2400.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。(3)粘膜炎發(fā)生率比較：SR組粘膜炎發(fā)生率和IR組粘膜炎發(fā)生率比較,x~2=9.705,p=0.0030.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；SR組粘膜炎發(fā)生率和HR組粘膜炎發(fā)生率比較,χ2=19.371,p=0.0010.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；IR組粘膜炎發(fā)生率和HR組粘膜炎發(fā)生率比較,x~2=6.508,p=0.0210.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(4)惡心嘔吐癥狀的發(fā)生率比較：SR組惡心嘔吐發(fā)生率和IR組惡心嘔吐發(fā)生率比較, x~2=19.816,p=0.0010.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；SR組惡心嘔吐發(fā)生率和HR組惡心嘔吐發(fā)生率比較,x~2=8.260,p=0.0040.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義；IR組惡心嘔吐發(fā)生率和HR組惡心嘔吐發(fā)生率比較, x~2=5.497,p=0.0260.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。(5)48h血藥濃度0.5 μ mol/L,發(fā)生不良反應(yīng)情況：骨髓抑制85例,占總樣本的56.29%,肝功能損傷82例,占54.30%,粘膜炎13例,占16.10%,惡心嘔吐等消化道癥狀8例,占5.30%。不良反應(yīng)表現(xiàn)延遲出現(xiàn)。(6)SR、IR、HR組內(nèi)4種不良反應(yīng)率比較,都存在差異。結(jié)論：(1)骨髓抑制情況：MTX給藥劑量不同時骨髓抑制發(fā)生率不同,SR.IR.HR組發(fā)生率分別是17.31％.57.83％.100%,5g/m2MTX的骨髓抑制程度較2g/m2嚴重,故MTX所致骨髓抑制存在劑量依賴性；而在MTX給藥劑量相同時,SR和IR組發(fā)生率同樣出現(xiàn)不同,原因是疾病嚴重程度和MTX代謝的個體差異。(2)肝功能損傷情況：相同劑量給藥所致肝功能損傷情況相似,而加大劑量是肝功能損傷發(fā)生率升高。3)粘膜炎發(fā)生情況：粘膜炎因劑量的加大而發(fā)生率升高。(4)惡心嘔吐發(fā)生情況：發(fā)生率因劑量的加大而增多。但HR組低于IR組,是因為HR組患兒因化療強烈,更加注意提前應(yīng)用止吐藥物,造成惡心嘔吐發(fā)生率反倒較IR組偏低,表明,有效的止吐保護可以降低惡心嘔吐發(fā)生率,有利于治療的進行。(5)MTX血藥濃度在第48h時達到0.5μmol/L,雖然血藥濃度已降至安全范圍以內(nèi),仍有部分患兒開始出現(xiàn)不良反應(yīng),SR組不良反應(yīng)發(fā)生率、IR組不良反應(yīng)發(fā)生率、HR組不良反應(yīng)發(fā)生率之間不存在差異,同MTX劑量無關(guān),而全部患兒均無腎功能的下降,故推斷應(yīng)該為MTX代謝延遲所致。因此,血藥濃度監(jiān)測周期應(yīng)該延長,延長的時間是多少,需要在實踐工作中繼續(xù)探索。(6)通過對比SR組、IR組、HR組各組組內(nèi)的不同程度不良反應(yīng)發(fā)生率,可知不良反應(yīng)的嚴重程度不單單同MTX劑量有關(guān),存在個體差異,同MTX代謝存在相關(guān)性。因此,有必要進一步尋找更深層次的造成個體差異的原因。第二部分CYP3A4基因單核苷酸多態(tài)性同兒童ALLHD-MTX治療不良反應(yīng)的相關(guān)性研究目的：研究HD-MTX治療ALL患兒CYP3A4基因的SNP位點,并探討不同的SNP位點同HD-MTX治療不良反應(yīng)的關(guān)系,從而發(fā)現(xiàn)保護性的SNP位點,并探討影響不良反應(yīng)的可能機制,為臨床工作提高有益的幫助。方法：(1)采集符合要求的ALL患兒外周血標本,獲得其中的白細胞,分離其核酸物質(zhì),獲得DNA溶液；(2)查閱文獻,找到CYP3A4*4.*5、*6、*18、*19的突變點,合理設(shè)計引物,通過PCR得到包含各個SNP位點的核苷酸片段,測序,統(tǒng)計SNP發(fā)生頻率；3)統(tǒng)計分析SNP位點同不良反應(yīng)之間的關(guān)系,探討SNP位點對CYP3A4酶的作用。結(jié)果：(1)同正常人群的比較,本組ALL患兒CYP3A4*4.*5. *6.*19的發(fā)生率存在差異(p0.05),CYP3A4*5的發(fā)生率升高,而CYP3A4*4.*6.*19的發(fā)生率降低。CYP3A4*18的發(fā)生率相同(p0.05)。(2)在發(fā)生輕度不良反應(yīng)的患兒中,CYP3A4*5的發(fā)生率是0.66%,CYP3A4*18的發(fā)生率是2.65%,二者的發(fā)生率進行比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(#=1.79,p0.05)。中度不良反應(yīng)中的發(fā)生率都是1%,無差別。在發(fā)生重度不良反應(yīng)的患兒中,CYP3A4*5發(fā)生率為4.64%,沒有CYP3A4*18出現(xiàn)。(3)在CYP3A4*5基因型的患兒中,MTX血藥濃度在第48h達到0.5μmol/L,出現(xiàn)不良反應(yīng)患兒的比例是5.30%,沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)的患兒為0.66%,χ2=3.969,p0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。而CYP3A4*18基因型患兒比較,出現(xiàn)和未出現(xiàn)不良反應(yīng)患兒的比例的差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.72,p0.05)；結(jié)論：以上研究表明,CYP3A4*5和CYP3A4*18在輕度不良反應(yīng)患兒中的發(fā)生率無差別,而在重度不良反應(yīng)中的患兒中間發(fā)生CYP3A4*5比CYP3A4*18多,CYP3A4*5基因型的患兒存在MTX代謝延遲現(xiàn)象。CYP3A4*5在不良反應(yīng)嚴重和延遲出現(xiàn)的病例中表達較多,此突變的發(fā)生,最終導(dǎo)致CYP3A4酶活性降低,從而影響了機體對MTX的代謝。CYP3A4*18則相反,使酶活性升高。第三部分大HD-MTX治療模型的CYP3A4酶的實驗研究目的：建立大鼠HD-MTX治療模型,觀察檢測不良反應(yīng)發(fā)生情況,獲得肝臟CYP3A4酶表達情況,從而獲得CYP3A4酶表同不良反應(yīng)之間的關(guān)系。并探討在此過程中可能存在的機制。方法：(1)建立大鼠HD-MTX治療模型,觀察一般狀態(tài)、粘膜損傷情況,并檢測肝功能、血常規(guī)指標；(2)制定合理的不良反應(yīng)分級評分；(3)獲取給藥后第7天大鼠肝臟,western blot方法檢測大鼠CYP3A4酶表達量水平,CYP3A4酶和β-Actin的凈光密度值的比值表不。結(jié)果：(1)實驗組和對照組的凈光密度值的比值分別是0.60±0.33、0.57±0.32,t=2.929,p=0.0070.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組肝臟CYP3A4酶的表達量無差別。(2)大鼠的肝功能損傷：實驗組輕度損傷、中度損傷、重度損傷分別為7、4、3例,對照組輕度損傷、中度損傷、重度度損傷分別為1、0、3例,兩組不同程度損傷發(fā)生率比較,兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。實驗組輕、中、重度損傷的凈光密度值的比值分別是0.61±0.44、0.58±0.37、0.41±0.46,輕度損傷組和中度損傷組比較,t=0.429,p=0.6360.05,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組肝臟CYP3A4酶的表達量無差別。輕度損傷組和重度損傷組進行比較,t=-2.601,p=0.0170.05,差異存在計學(xué)意義,輕度組CYP3A4酶的表達量高于重度損傷組。中度損傷組和重度損傷組比較,t=-2.734,p=0.0130.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,中度組CYP3A4酶的表達量高于重度組。(3)骨髓抑制：實驗組中的輕度骨髓抑制、中度骨髓抑制、重度骨髓抑制分別為4、3、7例,對照組中的輕度骨髓抑制、中度骨髓抑制、重度骨髓抑制分別為1、0、0例,兩組不同程度骨髓抑制發(fā)生率比較均p0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。實驗組輕、中、重度骨髓抑制的凈光密度值的比值分別是0.60±0.39、0.62±0.41、0.50±0.43,輕度骨髓抑制和中度骨髓抑制發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.004,p=0.2970.05),兩組肝臟CYP3A4酶的表達量無差別。輕度和重度骨髓抑制發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.573,p=0.0340.05),所以輕度骨髓抑制組的CYP3A4酶的表達量高于重度骨髓抑制組。中度和重度骨髓抑制組進行比較,(t=6.170,p=0.0060.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,中度骨髓抑制組CYP3A4酶的表達量高于重度組。(4)粘膜損傷：第4天時出現(xiàn)粘膜損傷實情況驗組和對照組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=14.748,p=0.00310.05),實驗組第7天粘膜損傷情況和對照組第7天粘膜損傷發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=21.105,p=0.00170.05)。第7天,實驗組輕度粘膜損傷、中度粘膜損傷、重度粘膜損傷分別為6、5、3例,對照組分別為0例,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。輕度度粘膜損傷、中度度粘膜損傷、重度粘膜損傷的凈光密度值的比值分別是0.57±0.38、0.56±0.31、0.60±0.26,之間互相比較,全部p0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。粘膜損傷程度同CYP3A4酶表達量無關(guān)。結(jié)論：(1)大鼠HD-MTX模型建立成功。(2)實驗組和對照組的凈光密度值的比值差異無統(tǒng)計學(xué)意義,實驗組總體肝臟CYP3A4酶的表達量和對照組相同,化療藥物沒有影響CYP3A4酶的表達。(3)實驗組肝功能損傷、骨髓抑制、粘膜損傷的發(fā)生明顯高于對照組。CYP3A4酶的表達量越低,肝功能損傷、骨髓抑制越重。粘膜損傷的嚴重程度同CYP3A4酶的表達無相關(guān)性。(4)MTX的代謝同CYP3A4酶的表達量具有相關(guān)性,CYP3A4酶參與MTX代謝,CYP3A4酶含量下降可以導(dǎo)致MTX代謝。肝臟內(nèi)CYP3A4酶的含量同骨髓造血微環(huán)境以及皮膚組織的含量存在差別,是不同類型不良反應(yīng)同CYP3A4酶表達量相關(guān)性存在差別的原因。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：重慶醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R733.7

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本文編號：1661532