本文選題：miR-424　切入點(diǎn)：miR-27a　出處：《山東大學(xué)》2016年博士論文

【摘要】：研究背景：急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一類嚴(yán)重威脅人類健康的造血系統(tǒng)惡性疾患,具有高度異質(zhì)性。AML以克隆性增殖的、異常分化的造血細(xì)胞在骨髓、外周血及其他組織中廣泛浸潤為特征,是最常見的成人急性白血病。近年來隨著標(biāo)準(zhǔn)化療及異基因造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用,AML患者的治療效果得到明顯改善,但化療耐藥、治療相關(guān)死亡的發(fā)生仍使許多患者預(yù)后不良。因此,探索新的藥物治療方法十分關(guān)鍵。腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)是一種Ⅱ型跨膜蛋白,主要由免疫細(xì)胞表達(dá),屬于腫瘤壞死因子超家族成員。TRAIL通過與凋亡誘導(dǎo)受體TRAIL-R1和TRAIL-R2結(jié)合,激活內(nèi)源性和外源性凋亡通路,可特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞,而對正常細(xì)胞毒性較低,在腫瘤治療中擁有良好的應(yīng)用前景。報(bào)道顯示,多數(shù)人類腫瘤原代細(xì)胞包括白血病細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞系對TRAIL原發(fā)或繼發(fā)耐藥,極大程度限制了TRAIL的臨床應(yīng)用。已被報(bào)道的常見TRAIL耐藥機(jī)制有：TRAIL與無功能的誘騙受體DcRl 和 DcR2結(jié)合,無法誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；細(xì)胞凋亡蛋白酶(Caspase)表達(dá)下調(diào)：凋亡誘導(dǎo)受體TRAIL-R1、TRAIL-R2功能失調(diào)；抗凋亡蛋白如Bcl2、Mcl-1、c-FLIP過表達(dá)等。然而,TRAIL耐藥的發(fā)生機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。MicroRNA (miRNA)是一種長度為19-25個(gè)堿基的非編碼小RNA,可通過與下游靶基因mRNA的3'UTR區(qū)結(jié)合引起其翻譯抑制或mRNA降解,在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平發(fā)揮負(fù)性調(diào)控作用。多項(xiàng)研究表明,miRN A在細(xì)胞增殖、分化、凋亡、轉(zhuǎn)移、血管新生及腫瘤發(fā)生中均發(fā)揮重要作用。同時(shí),在多種造血系統(tǒng)惡性疾患中存在miRNA的差異表達(dá),其表達(dá)異常參與惡性血液病的發(fā)生和化療耐藥過程。此外,Garofalo等新近報(bào)道,與低侵襲性的腫瘤或正常肺、肝組織相比,miR-221 222在侵襲性非小細(xì)胞肺癌和肝細(xì)胞肝癌中過表達(dá),通過靶向抑癌基因PTEN 和 TIMP3促進(jìn)腫瘤細(xì)胞TRAIL耐藥。但是,miRNA分子是否參與AMLTRAIL耐藥及其具體作用機(jī)制尚不明確。綜上所述,篩選出在AML TRAIL耐藥細(xì)胞中差異表達(dá)的niRNA分子,進(jìn)一步探討其參與AML細(xì)胞TRAIL耐藥的分子機(jī)制,可為逆轉(zhuǎn)AML TRAIL耐藥提供新的分子靶點(diǎn),為AML臨床治療提供新思路。研究目的：通過研究miRNA 在 AML TRAIL耐藥細(xì)胞株中的表達(dá),篩選出參與AML TRAIL耐藥的miRNA分子,進(jìn)一步探討niRNA 在 AML TRAIL耐藥中的作用及機(jī)制,為逆轉(zhuǎn)AML TRAIL耐藥提供新的靶點(diǎn)。研究方法：1.AML細(xì)胞株TRAIL敏感性檢測：將AML細(xì)胞接種在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中,并加入0,20,50,100,200ng/ml的TRAIL培養(yǎng)48h。48h小時(shí)后每孔加入10ulCCK8,37度溫箱避光孵育4h,酶標(biāo)儀分別檢測在450nm 和 650nm波長的吸光度,計(jì)算TRAIL對AML細(xì)胞的增殖抑制率和IC50值。2.標(biāo)本采集：收集78例AML患者和10例正常對照的骨髓標(biāo)本,其中AML患者分為62例初診患者和16例完全緩解患者兩組,有7對標(biāo)本分別取自同一位AML患者初診和完全緩解狀態(tài)下。淋巴細(xì)胞分離液密度梯度離心法分離單個(gè)核細(xì)胞,獲得細(xì)胞團(tuán)后加入1mlTRIzol吹打均勻,-80度冰箱凍存。3.實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(qRT-PCR)方法檢測AML患者和AML細(xì)胞株中niR-424、miR-27a、PLAG1、Bcl2的表達(dá)水平。TRIzol提取細(xì)胞的總RNA, Taqman MicroRNA Reverse Transcription試劑盒特異性地將miR-424和miR-27a反轉(zhuǎn)錄為cDNA,應(yīng)用Taqman熒光探針檢測成熟]miR-424和miR-27a的表達(dá)水平。Takara反轉(zhuǎn)錄試劑盒將提取的總RNA反轉(zhuǎn)錄為cDNA,應(yīng)用7900HT系統(tǒng)和SYBR Green Master Mix進(jìn)行qRT-PCR實(shí)驗(yàn),檢測AML細(xì)胞中PLAG1和Bcl2的表達(dá)水平。4. miR-424、miR-27a,及PLAG1 在 AML TRAIL耐藥中的功能研究4.1細(xì)胞轉(zhuǎn)染：應(yīng)用Lipofectamine 2000將終濃度50nM的miR-424模擬物(mimic)、miR-27a模擬物及對照的寡核苷酸(NC)轉(zhuǎn)染AML TRAIL耐藥細(xì)胞株K562、HL-60和NB4,48h后收集細(xì)胞,qRT-PCR法檢測細(xì)胞miR-424和miR-27a的表達(dá)情況。同樣方法轉(zhuǎn)染PLAG1的小干擾RNA (siPLAG1)及其陰性對照,48h后qRT-PCR和Western Blot法檢測AML細(xì)胞中PLAG1的表達(dá)。4.2 CCK8法檢測TRAIL敏感性實(shí)驗(yàn)：將轉(zhuǎn)染過miR-424/miR-27a模擬物或PLAG1小干擾RNA的AML細(xì)胞接種在96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中,并加入0,20,50,100,200ng/ml或0,50,100,200,500ng/ml的TRAIL培養(yǎng)48h。48h小時(shí)后每孔加入10ul CCK8,37度溫箱避光孵育4h,每孔加入100g1 10% SDS溶液,37度溫箱孵育過夜,酶標(biāo)儀分別檢測在450nm和650nm波長的吸光度,計(jì)算TRAIL對AML細(xì)胞增殖抑制率和IC50值。4.3流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡：收集轉(zhuǎn)染過miR-424/miR-27a模擬物或PLAG1小干擾RNA的AML細(xì)胞,1500rpm離心后棄去培養(yǎng)基,PBS洗滌兩遍細(xì)胞,加入AnnexinV/PI流式抗體,避光孵育15min, Becton Dickinson FACS Calibur流式機(jī)器上機(jī)檢測,計(jì)算凋亡細(xì)胞比例,每個(gè)實(shí)驗(yàn)至少收集10000個(gè)細(xì)胞。5. miR-42427a靶向PLAG1作用機(jī)制研究5.1生物信息學(xué)(TargetScan, Pictar)預(yù)測PLAG1可能為miR-424 和 miR-27a共同的下游靶基因,qRT-PCR 和 Western Blot檢測分別改變niR-424 和 miR-27a的表達(dá)水平后PLAG1 mRNA和蛋白水平表達(dá)變化。5.2構(gòu)建攜帶PLAG1 3'UTR區(qū)野生型和突變型的熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒,分別與miR-424、miR-27a及陰性對照共轉(zhuǎn)染,檢測niR-424 或 miR-27a 上調(diào)后,熒光素酶的活性變化,證實(shí)miR-424和miR-27a可直接調(diào)控PLAG1 3'UTR活性。5.3應(yīng)用Lipofectamine 2000轉(zhuǎn)染miR-424和miR-27a的模擬物或者PLAG1的小干擾RNA后,Western Blot檢測TRAIL通路下游分子DR4、DR5、c-FLIP、Mcl-1、 CD44、Bcl2等的表達(dá)變化,尋找miR-424 和 miR-27a通過靶向PLAG1影響TRAIL耐藥的下游機(jī)制。5.4加入200ng/ml TRAIL作用于上調(diào)niR-424/miR-27a或下調(diào)PLAG1后的K562細(xì)胞3h,分為加藥組和空白組,Western Blot檢測Caspase3, Caspase8, PARP等凋亡通路分子的表達(dá)變化。5.5質(zhì)粒構(gòu)建及慢病毒包裝：獲取Hela細(xì)胞的基因組cDNA, PCR擴(kuò)增PLAG1的CDS片段,連接至p3xFLAG-CMV-10載體的KpnI和XbaI兩個(gè)酶切位點(diǎn)之間,構(gòu)成PLAG1的過表達(dá)質(zhì)粒。以Bc12過表達(dá)質(zhì)粒Bcl2-pCEP4為模板,PCR擴(kuò)增Bc12的CDS片段,插入到pLenti-C-GFP載體中,構(gòu)成pLenti-C-GFP-Bcl2質(zhì)粒。10ug pLenti-C-GFP-Bcl2質(zhì)粒與6.67ug psPAX2 和 3.3ug pMD2.G病毒包裝質(zhì)粒共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞,可獲得過表達(dá)Bcl2的慢病毒顆粒。5.6 PLAG1對下游分子Bc12的作用機(jī)制研究：將PLAG1過表達(dá)質(zhì)粒p3xFLAG-CMV-10-PLAG1與含有Bc12啟動(dòng)子全長的熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒LB322共轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞,雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)檢測上調(diào)PLAG1后熒光素酶活性變化。p3xFLAG-CMV-10-PLAG1質(zhì)粒轉(zhuǎn)染293T細(xì)胞,qRT-PCR檢測Bcl2 mRNA表達(dá)變化。5.7細(xì)胞分組如下：①轉(zhuǎn)染miR-424 mimic+Bcl2上調(diào)組；②轉(zhuǎn)染miR-27a mimic+Bcl2上調(diào)組；③轉(zhuǎn)染niR-NC+Bcl2上調(diào)組；④轉(zhuǎn)染miR-424 mimic+感染Lenti-C-GFP病毒組；⑤轉(zhuǎn)染niR-27a mimic+感染Lenti-C-GFP病毒組；⑥轉(zhuǎn)染miR-NC+感染Lenti-C-GFP病毒組；⑦轉(zhuǎn)染siPLAG1+Bcl2上調(diào)組；⑧轉(zhuǎn)染siNC+Bcl2上調(diào)組；⑨轉(zhuǎn)染siPLAG1+感染Lenti-C-GFP病毒組；⑩轉(zhuǎn)染siNC+感染Lenti-C-GFP病毒組。以上10組細(xì)胞在轉(zhuǎn)染后48h加或不加入200ng/mlTRAIL繼續(xù)處理48h,CCK8檢測細(xì)胞活性。6.統(tǒng)計(jì)分析：每個(gè)實(shí)驗(yàn)均重復(fù)至少三次,每個(gè)數(shù)據(jù)均以mean+/-S.E.的形式表示。實(shí)驗(yàn)組與對照組之間的差異檢測才用Student's t檢驗(yàn)。臨床標(biāo)本的數(shù)據(jù)分析才用Mann-Whitney檢驗(yàn)。所有數(shù)據(jù)分析均用SPSS (version 17.0)進(jìn)行。p0.05被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果：1.AML細(xì)胞株的TRAIL敏感性檢測：AML細(xì)胞株HL-60、HL-60/ADM、K562、 K562/A02和NB4對TRAIL的IC50值分別為699.34 ng/ml,76.71 ng/ml,2057.05 ng/ml,333.70 ng/ml和476.33 ng/ml。我們將其分為TRAIL耐藥細(xì)胞株(K562)、TRAIL部分耐藥細(xì)胞株(HL-60、K562/A02、NB4)和TRAIL敏感細(xì)胞株(HL-60/ADM)三組。2. miR-424、miR-27a和PLAG1在AML細(xì)胞株中的表達(dá)水平2.1 miR-424和miR-27a在TRAIL耐藥細(xì)胞株中顯著下調(diào)而在TRAIL敏感株中上調(diào)。部分耐藥的HL-60和NB4細(xì)胞miR-424和miR-27a的表達(dá)處于中等水平。盡管K562/A02對TRAIL部分耐藥,其miR-424和miR-27a的表達(dá)水平僅略高于K562細(xì)胞。2.2 PLAG1的表達(dá)在TRAIL耐藥細(xì)胞株(K562)和部分耐藥細(xì)胞株(HL-60、NB4)中較TRAIL敏感細(xì)胞株(HL-60/ADM)顯著上調(diào)。盡管K562/A02對TRAIL中等敏感,其PLAG1的表達(dá)水平僅略低于K562細(xì)胞。3. miR-424、miR-27a、PLAG1和Bcl2在AML患者中的表達(dá)水平3.1來自同一AML患者初診時(shí)和完全緩解時(shí)的骨髓標(biāo)本相比,完全緩解時(shí)其骨髓細(xì)胞miR-424和miR-27a的表達(dá)水平上調(diào)。3.2 PLAG1在AML初診患者中的表達(dá)水平較完全緩解患者和正常對照顯著上調(diào)。來自同一AML患者初診時(shí)和完全緩解時(shí)的骨髓標(biāo)本相比,完全緩解時(shí)其骨髓細(xì)胞PLAG1的表達(dá)水平下調(diào)。3.3 Bc12在AML初診患者中的表達(dá)水平較完全緩解患者和正常對照顯著上調(diào)。來自同一AML患者初診時(shí)和完全緩解時(shí)的骨髓標(biāo)本相比,完全緩解時(shí)其骨髓細(xì)胞Bc12的表達(dá)水平下調(diào)。4. miR-424、miR-27a 和 PLAG1 在 AML TRAIL耐藥中的作用4.1 qRT-PCR結(jié)果證實(shí),轉(zhuǎn)染miR-424 mimic 和 miR-27a mimic 后, AML細(xì)胞中miR-424和miR-27a的表達(dá)水平顯著上調(diào)。4.2 qRT-PCR和、Western Blot檢測顯示,轉(zhuǎn)染PLAG1小干擾RNA后,AML細(xì)胞中PLAG1表達(dá)顯著下調(diào)。4.3 miR-424,miR-27a和PLAG1的表達(dá)變化對AML細(xì)胞TRAIL敏感性的影響：CCK8檢測顯示上調(diào)miR-424、miR-27a或者下調(diào)PLAG1后,可顯著增強(qiáng)由TRAIL誘導(dǎo)的AML細(xì)胞增殖抑制；流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞凋亡顯示上調(diào)miR-424、miR-27a或者下調(diào)PLAG1可顯著增加由TRAIL誘導(dǎo)的AML細(xì)胞凋亡。5. miR-42427a靶向PLAG1作用機(jī)制研究5.1生物信息學(xué)網(wǎng)站(。TargetScan、Pictar)預(yù)測PLAG1為miR-424和miR-27a共同的下游靶基因。有效上調(diào)AML細(xì)胞中miR-424和miR-27a的表達(dá)后,PLAG1的mRNA表達(dá)無明顯改變,蛋白表達(dá)顯著下調(diào)。5.2雙熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)顯示,miR-424和miR-27a可直接抑制PLAG1 3'UTR活性,在3'UTR的結(jié)合位點(diǎn)引入突變后,可阻斷miR-424和miR-27a對熒光素酶活性的抑制作用,證實(shí)miR-424和miR-27a可直接與PLAG1的3'UTR結(jié)合,負(fù)性調(diào)控其活性。5.3上調(diào)niR-424和miR-27a或下調(diào)PLAG1的表達(dá)后,DR4、DR5、cFLIP、Mcl-1、 CD44、TRAF2等TRAIL凋亡相關(guān)分子的表達(dá)無明顯改變,但Bc12表達(dá)水平顯著下調(diào)。5.4上調(diào)miR-424和miR-27a或下調(diào)PLAG1表達(dá)后,可顯著增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的Caspase3.Caspase8和PARP的激活。5.5上調(diào)PLAG1后可顯著增強(qiáng)Bc12啟動(dòng)子活性從而激活Bc12轉(zhuǎn)錄,上調(diào)其mRNA表達(dá)水平。5.6 Western Blot證實(shí)感染Bcl2-Lenti-C-GFP慢病毒后,K562細(xì)胞中Bc12的表達(dá)水平顯著上調(diào)。上調(diào)Bc12后,可削弱上調(diào)miR-424、miR-27a或者下調(diào)PLAG1對AML細(xì)胞的TRAIL增敏作用。結(jié)論：1.miR-424和miR-27a在AML TRAIL耐藥和敏感細(xì)胞株中差異表達(dá),提示miR-424和miR-27a可參與AML TRAIL耐藥過程。2.miR-424和miR-27a通過靶向PLAG1增強(qiáng)AML細(xì)胞對TRAIL的敏感性。3.PLAG1通過轉(zhuǎn)錄激活Bc12發(fā)揮抗凋亡作用,即同時(shí)干擾內(nèi)源性和外源性凋亡通路,阻斷Caspase3、Caspase8和PARP的激活。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R733.71

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6 闞慶輝;TRAIL及其受體DR5在乳腺癌化療前后的差異性及意義[D];四川醫(yī)科大學(xué);2015年

7 潘增凱;TRAIL耐藥的Kasumi-1細(xì)胞耐藥作用再誘導(dǎo)及LBH589對其逆轉(zhuǎn)耐藥作用的體外研究[D];復(fù)旦大學(xué);2014年

8 王曉娜;自噬對TRAIL誘導(dǎo)Hela細(xì)胞凋亡的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2016年

9 湯梅;TRAIL蛋白穩(wěn)定性影響因素初步研究[D];華東理工大學(xué);2010年

10 樂媛;SAC-TRAIL重組表達(dá)及其生物學(xué)活性研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2013年

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本文編號：1654733