本文選題：結(jié)直腸癌　切入點(diǎn)：罕見拷貝數(shù)變異　出處：《浙江大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：結(jié)直腸癌(CRC, Colorectal cancer)是世界第三常見惡性腫瘤,死亡率僅次于肺癌、肝癌和胃癌,位居世界第四,全世界每年大約有70萬人死于結(jié)直腸癌。盡管結(jié)直腸癌在發(fā)達(dá)國家發(fā)病率更高,近年來,隨著中國經(jīng)濟(jì)增長及人們生活水平的提高,結(jié)直腸癌發(fā)病率也在不斷增長。根據(jù)雙胞胎研究的估計(jì),結(jié)直腸癌的遺傳度大約為35%。通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS, Genome wide association study),人們發(fā)現(xiàn)了很多與結(jié)直腸癌相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性(SNPs, single nucleotide polymorphisms)位點(diǎn),但是目前這些已知位點(diǎn)的效應(yīng)之和只能解釋大約1%-4%的遺傳度�？截悢�(shù)變異(CNVs, copy number variations)一般是指lkb以上DNA大片段的缺失(Deletion),增加(Duplication)或者倒置(Inversion)。近年來,人們發(fā)現(xiàn)CNV作為基因組多樣性的一種新形式,在癌癥發(fā)展過程中起著重要作用,可以解釋一部分“缺失的遺傳度”。并且CNVs的突變率和基因組覆蓋率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過SNPs,因此近年來它對人類疾病的影響也越來越受到關(guān)注。但是大量的研究表明,大部分常見拷貝數(shù)變異(Common CNVs)與SNPs連鎖,研究常見拷貝數(shù)變異難以發(fā)現(xiàn)更多新的致病位點(diǎn)。因此,近來很多研究者開始關(guān)注罕見拷貝數(shù)變異(Rare CNVs)在人類疾病中的作用。其中,已有文獻(xiàn)表明,罕見變異雖然頻率低,但對個(gè)體的效應(yīng)相對較強(qiáng)。迄今為止,關(guān)于結(jié)直腸癌罕見拷貝數(shù)變異的相關(guān)研究還非常有限。一、研究目標(biāo)：本研究旨在探索與結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的罕見拷貝數(shù)變異,篩選與結(jié)直腸癌相關(guān)的罕見拷貝數(shù)變異并進(jìn)行驗(yàn)證,同時(shí)探討這些拷貝數(shù)變異在結(jié)直腸癌中的臨床意義,為后續(xù)的結(jié)直腸癌功能研究提供新的依據(jù)。二、材料與方法：本研究首先利用Illumina平臺(tái)的Human-OmniExpress-12 v 1.0芯片,采用病例-對照研究的方法,對1004例散發(fā)性結(jié)直腸癌病人和1994例對照的外周血DNA進(jìn)行了全基因組掃描。然后,采用PennCNV和QuantiSNP這兩個(gè)軟件,對芯片結(jié)果進(jìn)行拷貝數(shù)檢測與質(zhì)量控制。利用PLINK軟件篩選出罕見拷貝數(shù)變異,即在研究樣本中頻率低于0.5%的拷貝數(shù)變異。隨機(jī)選取10個(gè)罕見拷貝數(shù)變異區(qū)域,在它們的上下游分別設(shè)計(jì)一對引物,使用熒光定量PCR方法驗(yàn)證軟件預(yù)測結(jié)果。隨后我們采用burden分析比較全基因組罕見拷貝數(shù)變異、干擾基因區(qū)域的罕見拷貝數(shù)變異及干擾蛋白質(zhì)編碼區(qū)的罕見拷貝數(shù)變異在結(jié)直腸癌和對照樣本中的頻率分布差異。對一些比較重要的指標(biāo),如發(fā)病部位、發(fā)病年齡及性別等,我們進(jìn)一步進(jìn)行了分層分析。利用基因分析(Gene-based分析)篩選出被罕見拷貝數(shù)變異干擾的基因。對于僅在結(jié)直腸癌病例中被干擾的基因(case exclusive)我們利用DAVID數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步進(jìn)行GO富集分析,探討這些基因可能的功能。同時(shí)對顯著富集的GO term里面的基因進(jìn)行表達(dá)譜分析,利用GEO (Gene Expression Omnibus)數(shù)據(jù)庫分析這些基因在結(jié)直腸癌組織及配對正常組織中的表達(dá)差異情況。基于上述Gene-basd分析的結(jié)果,再結(jié)合TCGA (The Cancer Genome Atlas)數(shù)據(jù)庫、GEO數(shù)據(jù)庫、及實(shí)驗(yàn)室的結(jié)直腸癌上皮組織中的腫瘤芽、中心癌細(xì)胞和正常上皮細(xì)胞及三組細(xì)胞對應(yīng)的間質(zhì)成分的表達(dá)芯片數(shù)據(jù),我們篩選出拷貝數(shù)變異與表達(dá)顯著相關(guān)、且在結(jié)直腸癌組織和配對正常組織中差異表達(dá)的基因SLC18A1 (Solute carrier family 18 member Al)作為候選基因。其中結(jié)直腸癌和配對正常樣本之間的表達(dá)差異分析采用配對秩和檢驗(yàn),拷貝數(shù)變異和表達(dá)的關(guān)系采用協(xié)方差分析并矯正性別與年齡。使用TaqMan探針法對SLC18A1進(jìn)行拷貝數(shù)變異分型,在另外的934例結(jié)直腸癌病例和2680例對照樣本的外周血DNA進(jìn)行擴(kuò)大樣本驗(yàn)證。選取另外的96對中國漢族結(jié)直腸癌組織及配對正常組織的DNA進(jìn)行SLC18A1拷貝數(shù)變異檢測,比較其在結(jié)直腸癌組織及配對正常組織中拷貝數(shù)變異的頻率分布差異。對TCGA數(shù)據(jù)庫615例結(jié)直腸癌組織及544例配對正常組織(個(gè)別配對樣本拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)缺失)DNA中該基因的拷貝數(shù)變異頻率分布差異也同樣進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)室96例及TCGA數(shù)據(jù)庫532例結(jié)直腸癌組織DNA中SLC18A1的拷貝數(shù)變異與臨床病理參數(shù)之間的關(guān)系,包括浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期和總體生存率。再結(jié)合TCGA數(shù)據(jù)庫pan-cancer數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析SLC18A1上的拷貝數(shù)變異在其他癌癥中與該基因的表達(dá)及預(yù)后的關(guān)系。對實(shí)驗(yàn)室結(jié)直腸癌組織數(shù)據(jù),TCGA結(jié)直腸癌組織數(shù)據(jù)及TCGA的pan-cancer數(shù)據(jù),均采用log-rank檢驗(yàn)比較SLC18A1基因在不同CNV狀態(tài)下的和不同表達(dá)水平時(shí)的生存差異并繪制Kaplan-Meier (KM)生存曲線。最后采用UCSC genome browser分析SLC18A1上的拷貝數(shù)變異片段可能的功能。數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS19.0或者在PLINK軟件中完成,P0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三、研究結(jié)果：Burden分析結(jié)果顯示,罕見拷貝數(shù)變異在結(jié)直腸癌病人中顯著富集,并且頻率為正常人群的1.53倍(P1×10-6)。對于覆蓋基因區(qū)域的罕見拷貝數(shù)變異與覆蓋編碼區(qū)的罕見拷貝數(shù)變異,這個(gè)差異更大,分別為正常人的1.65倍和1.84倍(P均1×10-6)。根據(jù)年齡的三分位數(shù)將病例分成三組,發(fā)現(xiàn)低年齡組的病人即早發(fā)結(jié)直腸癌患者攜帶的罕見拷貝數(shù)頻率要顯著高于高年齡組。通過基因分析發(fā)現(xiàn)有639個(gè)基因被罕見拷貝數(shù)變異特異地干擾,對這些基因進(jìn)行GO富集分析,發(fā)現(xiàn)這些基因主要與染色質(zhì)的組裝及嗅覺感受器相關(guān)。其中在結(jié)直腸癌中被干擾的19個(gè)與染色質(zhì)組裝或解體相關(guān)的基因中有17個(gè)是出現(xiàn)在較年輕的患者中。根據(jù)發(fā)病部位進(jìn)行分層分析,發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者攜帶的罕見拷貝數(shù)變異的頻率較直腸癌患者更高,并且上述信號通路均在結(jié)腸癌患者中顯著富集,在直腸癌患者中未見顯著富集的信號通路。根據(jù)GEO數(shù)據(jù)庫的兩組全基因組表達(dá)芯片數(shù)據(jù)GDS4832, GDS2948,我們發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)組裝信號通路中大于40%的基因在結(jié)直腸癌組織／結(jié)直腸腺瘤組織中與其配對正常組織相比存在表達(dá)差異。我們篩選出SLC18A1基因作為目標(biāo)基因。在GWAS階段,該變異在694例質(zhì)量控制后的病人中有4人攜帶該缺失,但在1641例對照中均未發(fā)現(xiàn)(P=0.008)。隨后我們在另外的934例結(jié)直腸癌病人中發(fā)現(xiàn)5例缺失,在2680對照中發(fā)現(xiàn)1例缺失(P=0.005),兩階段合并的結(jié)果為攜帶SLC18A1種系拷貝數(shù)缺失(gemline deletions)的人群結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)的OR值達(dá)到16.7(P=6.4×10-5)。通過對96例結(jié)直腸癌組織DNA進(jìn)行SLC18A1拷貝數(shù)分型,結(jié)果顯示該基因在癌組織中拷貝數(shù)缺失頻率比較高,約為33.3%,但是在正常配對組織中均未發(fā)現(xiàn)該基因缺失。同時(shí)該基因的缺失與腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)(P=0.036)。在TCGA的615例結(jié)直腸癌拷貝數(shù)變異數(shù)據(jù)也同樣顯示SLC18A1在癌組織中拷貝數(shù)缺失的頻率比較高,約為49.3%,但是在正常配對組織DNA中也均未發(fā)現(xiàn)缺失。同時(shí)SLC18A1拷貝數(shù)變異與浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期和預(yù)后均顯著相關(guān)(P值分別為0.029、5.4×10-6,2.1×104、2.3×10-6和0.052)。對分別來自TCGA數(shù)據(jù)庫32對和及GEO數(shù)據(jù)庫的17對結(jié)直腸癌組織及配對正常組織表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,我們發(fā)現(xiàn)SLC18A1在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平要顯著低于配對正常組織中的表達(dá)水平(P=0.009和P=0.004)。SLC18A1在利用顯微微切割精確捕獲的3例結(jié)直腸癌病人的腫瘤芽中的中的表達(dá)水平均要低于正常腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平(fold change為0.17-0.62),同時(shí)3例腫瘤中心癌細(xì)胞中的表達(dá)水平也均低于正常腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)水平(fold change分0.12-0.57).此外,上述3例樣本的的三組細(xì)胞對應(yīng)的間質(zhì)成分也呈現(xiàn)相同的差異表達(dá)關(guān)系,即SLC18A1在腫瘤芽間質(zhì)成分和中心腫瘤細(xì)胞間質(zhì)中的表達(dá)水平也均低于正常腸上皮細(xì)胞間質(zhì)。TCGA的數(shù)據(jù)顯示,SLC18A1基因拷貝數(shù)缺失會(huì)顯著降低該基因的mRNA表達(dá)水平(P=2.8×10-4,N=369),同時(shí)與不利的預(yù)后顯著相關(guān)(P=0.052,N=489),SLC18A1基因低表達(dá)的患者總體生存率也較差(P=0.037,N=312)。最后,我們匯總了來自TCGA數(shù)據(jù)庫33種癌癥類型共7991例樣本該基因的拷貝數(shù)情況與表達(dá)的結(jié)果,發(fā)現(xiàn)該SLC18A1的缺失與表達(dá)相關(guān)(P=2.5×10-35),同時(shí)也與不利的癌癥預(yù)后相關(guān)(P=4.72×10-8)。通過UCSC Genome Brower我們觀察到GWAS階段中這4個(gè)CNV重疊的區(qū)域存在比較強(qiáng)的H3K4Me1信號峰、DNaseI超敏位點(diǎn)集合及預(yù)測的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn),同時(shí)ESPERR預(yù)測的調(diào)控元件的信號峰度同樣也比較強(qiáng),提示該區(qū)域可能存在重要的功能調(diào)控元件。四、結(jié)論：1.基因組總體的罕見拷貝數(shù)變異,特別是覆蓋基因區(qū)域的罕見拷貝數(shù)變異與覆蓋編碼區(qū)的罕見拷貝數(shù)變異在結(jié)直腸癌病人中顯著富集,表明罕見拷貝數(shù)變異與結(jié)直腸癌的發(fā)生相關(guān)。2.通路分析顯示在結(jié)直腸癌病人中被罕見拷貝數(shù)變異特異干擾的基因主要與染色質(zhì)的組裝及嗅覺感受器相關(guān)。3.罕見拷貝數(shù)變異在早發(fā)結(jié)直腸癌病人中的頻率更高,表明早發(fā)病人擁有更明顯的遺傳組分而導(dǎo)致更早地表現(xiàn)出癌癥表型。同時(shí)上述的與染色質(zhì)組裝相關(guān)的基因大部分在早發(fā)結(jié)直腸癌病人中被干擾,進(jìn)一步提示這些基因在結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要性。4.Burden分析和GO富集分析結(jié)果提示結(jié)腸癌和直腸癌的發(fā)病機(jī)制可能不一樣,罕見拷貝數(shù)變異與結(jié)腸癌的遺傳易感性關(guān)系更為密切。5.SLC18A1的拷貝數(shù)缺失會(huì)顯著增加結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。6.SLC18A1基因在結(jié)直腸癌病人中的種系拷貝數(shù)缺失頻率較低,屬于罕見變異,但是其體細(xì)胞拷貝數(shù)缺失頻率較高。7.TCGA數(shù)據(jù)、GEO數(shù)據(jù)和顯微微切割數(shù)據(jù)均顯示SCL18A1在結(jié)直腸癌組織中的mRNA表達(dá)水平要顯著低于配對正常組織中的表達(dá)水平。8. SLC18A1基因拷貝數(shù)缺失與結(jié)直腸癌患者不良的臨床病理參數(shù)相關(guān),包括浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、TNM分期和總體生存率。9. SLC18A1的拷貝數(shù)缺失會(huì)顯著降低該基因的表達(dá),同時(shí)與患者不利的預(yù)后相關(guān),提示該基因可作為結(jié)直腸癌潛在的預(yù)后因子。10. SLC18A1的拷貝數(shù)缺失也會(huì)降低其在其它癌癥組織中的表達(dá)水平,同時(shí)導(dǎo)致不良的預(yù)后,提示該基因的作用不局限于結(jié)直腸癌,可能在多種癌癥中發(fā)揮作用。11 UCSC數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)注釋表明SLC18A1上的缺失片段可能存在重要的功能調(diào)控元件。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R735.34

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10 王林;MiRNA-300對結(jié)直腸癌腫瘤侵襲和增殖的影響及其調(diào)控機(jī)制的初步研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 顏斐斐;術(shù)后結(jié)直腸癌患者癌因性疲乏與影響因素的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

2 李斌;結(jié)直腸癌患者就診延遲分析[D];中南大學(xué);2009年

3 葉建杰;慈溪市結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素病例對照研究[D];浙江大學(xué);2008年

4 趙波;結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素及臨床流行病學(xué)特征的調(diào)查與分析[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2013年

5 宋艷敏;PAQR3基因甲基化水平與結(jié)直腸癌關(guān)系的研究[D];河北大學(xué);2015年

6 黎江;Oct4B1在結(jié)直腸癌干細(xì)胞中的表達(dá)及其與Twist的相關(guān)性研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2015年

7 楊文婷;PD-L1、SIRT1在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)及意義[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

8 羅佳;二代測序分析散發(fā)性結(jié)直腸癌和息肉的基因突變[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

9 崔慧鵬;精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）高表達(dá)與結(jié)直腸癌惡性進(jìn)展的相關(guān)性研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2015年

10 崔娟娟;p53和nm23在結(jié)直腸癌中的表達(dá)及其臨床意義[D];河北聯(lián)合大學(xué);2014年

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本文編號：1639393