本文選題：micro　切入點(diǎn)：RNA-302c-3p　出處：《山西醫(yī)科大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：人腦膠質(zhì)瘤,起源于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膠質(zhì)細(xì)胞或其前體,是成人原發(fā)性腦腫瘤最常見(jiàn)的形式,約占整個(gè)顱內(nèi)腫瘤的30%,高度惡性腦膠質(zhì)瘤(WHOⅢ、Ⅳ級(jí))沒(méi)有成功的治療方法,確診后病人的平均生存時(shí)間約為12-15個(gè)月.由于膠質(zhì)瘤具有高度侵襲性和浸潤(rùn)正常腦組織,因此手術(shù)難以全切,預(yù)后不佳,且術(shù)后復(fù)發(fā)率高,易發(fā)生顱內(nèi)或脊髓及其他部位轉(zhuǎn)移,病程進(jìn)展快,一年生存率不足50%。腦膠質(zhì)瘤的治療包括手術(shù)切除聯(lián)合放療加化療或靶向治療,這樣能顯著增加生存率,然而高級(jí)別膠質(zhì)瘤和預(yù)后差之間的相關(guān)性的機(jī)制仍然未知,因而,有關(guān)顱內(nèi)膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)理以及治療方法研究一直以來(lái)都是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。所有級(jí)別的神經(jīng)膠質(zhì)瘤是以不適當(dāng)?shù)脑鲋?浸潤(rùn)正常的腦組織為特征的,從而破壞正常的腦功能。所以只有明確膠質(zhì)瘤致病分子機(jī)制,我們才可以找到新的治療方法。Micro RNA(mi RNA)是21到23個(gè)核苷酸的內(nèi)源性非編碼的小的核糖核酸序列,在翻譯后水平通過(guò)結(jié)合目標(biāo)信使RNAs的3′UTR區(qū)域的互補(bǔ)序列,來(lái)負(fù)調(diào)控基因表達(dá),在轉(zhuǎn)錄后水平誘導(dǎo)信使RNA降解或翻譯抑制的表達(dá)。許多mi RNAs被證明是原癌基因或在多種人類腫瘤中腫瘤抑制基因,包括膠質(zhì)瘤.近年來(lái)的研究表明,mi RNAs,如mi R-7,mir-124,mir-128,mi R-107,和mi R-181b,在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中都是異常調(diào)節(jié)。然而,通過(guò)其中哪一種mi RNA介導(dǎo)膠質(zhì)瘤腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移特定的分子機(jī)制仍在很大程度上是未知的。因此,確認(rèn)并鑒定新的mi RNA在膠質(zhì)瘤中的作用,可提供新的視點(diǎn)來(lái)理解腦膠質(zhì)瘤發(fā)展的分子機(jī)制。Micro RNA-302c-3p(mi R-302c-3p)是mi R-302/367家族家族中的重要一員,人源mi R-302/367家族基因定位于4號(hào)染色體q25區(qū),包括mi R-302a/b/c/d和mi R-367等成員。早期的研究主要集中于mi R-302/367可以作為重要的調(diào)節(jié)因子在胚胎干細(xì)胞作用,包括干細(xì)胞更新和多能性的維持等功能。近年來(lái)的研究表明,mi R-302/367在腫瘤、免疫性疾病和心血管等疾病中也具有重要的調(diào)節(jié)功能,通過(guò)靶向調(diào)節(jié)不同靶基因在不同的疾病中發(fā)揮著不同的生物學(xué)作用。腫瘤發(fā)生發(fā)展是一個(gè)多階段、多因素參與的復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。已有研究結(jié)果表明,mi RNAs幾乎參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的整個(gè)過(guò)程,其中mi R-302/367在多種腫瘤中扮演著重要的角色�；贚eivonen?s的研究,mir-302c在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械谋磉_(dá)是降低的,其他人發(fā)現(xiàn)它可能參與了肝癌轉(zhuǎn)移,并建議mir-302c可能在膠質(zhì)瘤演進(jìn)中發(fā)揮重要作用。在本項(xiàng)研究中,我們首先檢測(cè)mi R-302c-3p在腦膠質(zhì)瘤患者的腫瘤組織中表達(dá),以及通過(guò)一系列的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究,然后進(jìn)行調(diào)查探索影響mir-302c-3p在膠質(zhì)瘤中表達(dá)的機(jī)制。通過(guò)生物信息學(xué)分析軟件(RNA22)和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,我們發(fā)現(xiàn)異粘蛋白(MTDH)是mi R-302c-3p上調(diào)的直接的靶目標(biāo)。與正常腦組織相比,膠質(zhì)瘤組織中MTDH表達(dá)上調(diào),與mi R-302c-3p表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。最后,在體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)mi R-302c-3p的過(guò)度表達(dá)可以強(qiáng)烈的抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲與增殖。本課題從分子水平研究mi R-302c-3p影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞惡性生物學(xué)行為的機(jī)制,對(duì)于深入理解mi R-302c-3p的生物學(xué)功能和膠質(zhì)瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移特定的分子機(jī)制有重要意義,是膠質(zhì)瘤治療的一個(gè)潛在抑制劑,具有重要的理論意義和應(yīng)用前景。本課題將從三個(gè)方面進(jìn)行研究:1.mi R-302c-3p在正常人腦組織與膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及意義目的:比較研究膠質(zhì)瘤與正常腦組織之間以及不同等級(jí)膠質(zhì)瘤之間mi R-302c-3p以及MTDH m RNA表達(dá)差異性。分析mi R-302c-3p的表達(dá)與膠質(zhì)瘤臨床病理分級(jí)之間的關(guān)系,在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)技術(shù)驗(yàn)證MTDH是否為mi R-302c-3p作用的靶標(biāo)蛋白。為進(jìn)一步探索mi RNA-302c-3p在膠質(zhì)瘤體內(nèi)外的生物學(xué)作用奠定基礎(chǔ)。方法:利用q RT-PCR技術(shù)比較6例正常腦組織以及27例不同等級(jí)膠質(zhì)瘤之間mi R-302c-3p以及MTDH m RNA表達(dá)情況,通過(guò)雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)技術(shù)驗(yàn)證MTDH與mi R-302c-3p的相關(guān)性。結(jié)果:(1)q RT-PCR法檢測(cè)結(jié)果顯示,在膠質(zhì)瘤組織與正常腦組織相比,mi R-302c-3p表達(dá)水平顯著減少(0.39±0.04 vs.1.06±0.03,P0.001)。此外,mi R-302c-3p的表達(dá)水平在膠質(zhì)瘤高級(jí)別(WHOⅢ和WHOⅣ)中明顯低于那些低級(jí)別的(WHOⅠ和WHOII)(0.27±0.03 vs.0.66±0.05,P0.001);(2)MTDH與mi R-302c-3p相關(guān)性分析:我們比較了在27例人腦腫瘤與6例正常腦組織中的MTDH基因的表達(dá)水平。MTDH的表達(dá)通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR(q RT-PCR)分析發(fā)現(xiàn),與正常腦組織相比較,膠質(zhì)瘤組織中MTDH表達(dá)顯著增加,(p=0.0027)。與正常組織相比,MTDH基因在膠質(zhì)瘤組織中的過(guò)度表達(dá)在85.2%(23/27)。為了進(jìn)一步評(píng)估在膠質(zhì)瘤中mi R-302c-3p和MTDH表達(dá)相關(guān)性,我們比較27個(gè)人腦膠質(zhì)瘤標(biāo)本mi R-302c-3p和MTDH的表達(dá)。結(jié)果顯示:MTDH和mi R-302c-3p表達(dá)呈顯著負(fù)相關(guān)(P=0.003,R2=0.4065)。1.mi R-302c-3p對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物特性的體外研究目的:驗(yàn)證mi R-302c-3p的靶目標(biāo)是MTDH及與其基因表達(dá)的關(guān)系。觀察體外mi R-302c-3p的過(guò)度表達(dá)對(duì)U87MG的增殖和侵襲能力能力的影響。方法:(1)利用micro RNA生物學(xué)信息軟件RNA22發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)mi R-302c-3p靶目標(biāo)是MTDH�；陬A(yù)測(cè)軟件的基礎(chǔ),RNA22(https://cm.jefferson.edu/rna22v1.0-homo_sapiens/Get Inputs.jsp),我們發(fā)現(xiàn)MTDH的3?UTR包含mi R-302c-3p種子區(qū)域互補(bǔ)的位點(diǎn)(位置2271~2293),可能是mi R-302c-3p個(gè)潛在的靶目標(biāo)。為了驗(yàn)證mi RNA與靶目標(biāo)的相互作用并決定是否mi R-302c-3p抑制MTDH基因的表達(dá),通過(guò)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞內(nèi)環(huán)境MTDH信使RNA的3?UTR直接相互作用,用熒光素酶檢測(cè)。為了分析評(píng)估轉(zhuǎn)染了LV-302c-3p或LV-NC的U87MG的增殖能力,實(shí)驗(yàn)分為陰性對(duì)照組(LV-NC)組,轉(zhuǎn)染組(LV-302c-3p組);我們采用CCK-8細(xì)胞測(cè)定檢測(cè)細(xì)胞增殖能力。對(duì)于細(xì)胞侵襲實(shí)驗(yàn),使用一個(gè)具有BD Bio Coat Matrigel專門(mén)的小室。簡(jiǎn)而言之,細(xì)胞(5×104細(xì)胞/毫升)裝入一個(gè)包含8毫米孔徑薄層的基質(zhì)膜小室。在24或48小時(shí)內(nèi)遷移到膜的下表面細(xì)胞的用100%甲醇固定,在膜的上表面的非侵襲細(xì)胞去除。具有侵襲細(xì)胞的膜用DAPI(D9564,Sigma)染色,掃描,用顯微鏡取得數(shù)字圖像。顯微鏡下侵襲細(xì)胞計(jì)數(shù),至少5個(gè)視野。每個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)3次測(cè)量取均數(shù)用來(lái)分析。將包含靶點(diǎn)的序列連接進(jìn)p MIR-Report vector的luciferase報(bào)告質(zhì)粒中。U87MG轉(zhuǎn)染mi RNA-302c-3p mimics(40 nmol)24小時(shí)后,再用Lipofectamine2000二次轉(zhuǎn)染攜帶野生和突變型MTDH 3’UTR。48小時(shí)后,與dual-luciferase reagents(E1483,Promega)孵育,最后用dual-luciferase reagents(E1483,Promega)檢測(cè)熒光素酶活性。CCK-8試劑盒測(cè)定轉(zhuǎn)染了LV-302c-3p或LV-NC的U87MG細(xì)胞的增殖情況,用Transwell試驗(yàn)檢測(cè)mi R-302c-3p過(guò)表達(dá)對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲能力的影響。結(jié)果:(1)結(jié)果表明在野生型組,mi R-302c-3p模擬抑制熒光素酶的活性大約69.6%(P=0.005),而在變異組或陰性對(duì)照組沒(méi)有明顯的變化,這表明mi R-302c-3p可以與MTDH的3?UTR的種子序列直接結(jié)合,并抑制其表達(dá)。(2)與陰性對(duì)照相比,轉(zhuǎn)染了LV-302c-3p的U87MG細(xì)胞增殖率減明顯減少(3)轉(zhuǎn)染了LV-302c-3p或LV-NC的U87MG細(xì)胞接種于基質(zhì)膠小室,經(jīng)過(guò)24小時(shí)的培養(yǎng)后具備了其侵襲能力。結(jié)果表明,與對(duì)照組相比,侵襲性U87MG細(xì)胞過(guò)量表達(dá)mi R-302c-3p的能力降低了82.4%2.mi R-302c-3p對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞生物特性的體內(nèi)研究目的:為了進(jìn)一步探討mi R-302c-3p抑制在體內(nèi)的成瘤,我們把u87mg-302c-3p和u87mg-nc細(xì)胞植入裸鼠,觀察成瘤能力。把C6-302c-3p和C6-NC植入S-D大鼠的大腦,觀察腦內(nèi)成瘤能力。方法:構(gòu)建的慢病毒載體介導(dǎo)對(duì)mir-302c-3p表達(dá),建立了2個(gè)穩(wěn)定的細(xì)胞株,分別命名為u87mg-302c-3p和u87mg-nc。實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)結(jié)果表明u87mg-302c-3p細(xì)胞表達(dá)mi R-302c-3p是對(duì)照細(xì)胞u87mg-nc的15.4倍,說(shuō)明建構(gòu)是成功的。然后,我們把u87mg-302c-3p和u87mg-nc細(xì)胞植入裸鼠。為了進(jìn)一步探討mi R-302c-3p的抑制作用在腦腫瘤的發(fā)生,C6細(xì)胞轉(zhuǎn)染lv-302c-3P然后注入大腦。轉(zhuǎn)染LV-NC細(xì)胞作為對(duì)照組。注射后第二十一天,進(jìn)行磁共振成像分析和組織病理分析。結(jié)果:(1)與U87MG-302c-3p細(xì)胞相比,小鼠腹腔注射u87mg-nc細(xì)胞形成較大的腫瘤(P=0.004)(2)與C6-302c-3p細(xì)胞相比,注射c6-nc細(xì)胞右腦形成更大的腫瘤細(xì)胞結(jié)論:(1)在膠質(zhì)瘤組織與正常腦組織相比,mi R-302c-3p表達(dá)水平顯著減少。且隨著腫瘤等級(jí)的增高,表達(dá)量逐漸下調(diào),提示mi R-302c-3p與膠質(zhì)瘤惡化程度相關(guān),有可能作為膠質(zhì)瘤分級(jí)的一個(gè)標(biāo)志物。正常組織相比,腫瘤組織中MTDH表達(dá)明顯上調(diào)。mi R-302c-3p與MTDH兩者之間表達(dá)呈一定的負(fù)相關(guān)性。MTDH是mi RNA-302c-3p作用的靶標(biāo)蛋白。(2)轉(zhuǎn)染了LV-302c-3p的U87MG細(xì)胞增殖率減明顯減少,侵襲性U87MG細(xì)胞過(guò)量表達(dá)mi R-302c-3p的能力降低了82.4%(3)體內(nèi)成瘤的實(shí)驗(yàn)證實(shí)mi R-302c-3p穩(wěn)定過(guò)表達(dá)抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的成瘤能力。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：山西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.4

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10 熊偉;GBE1在人腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤中的表達(dá)及干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 張大慶;單核細(xì)胞趨化蛋白-1在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向膠質(zhì)瘤細(xì)胞趨化中的作用研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2012年

2 黃俊龍;ADC值與膠質(zhì)瘤Ki-67、MGMT的相關(guān)性研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

3 李明聰;下調(diào)Pygo2對(duì)U251及U251起源的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞生物學(xué)特性的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

4 徐云峰;膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的3D培養(yǎng)及其核酸適體篩選的探索[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

5 張靜文;T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療小鼠腦膠質(zhì)瘤原位模型的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 洪宇;膠質(zhì)瘤瘤周水腫、病理級(jí)別、Ki-67表達(dá)三者相關(guān)性研究[D];石河子大學(xué);2015年

7 姬云翔;磷酸化Cx43蛋白在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中表達(dá)及其與腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)性研究[D];石河子大學(xué);2015年

8 朱峰;OPN的異常表達(dá)與膠質(zhì)瘤的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

9 劉兵;SENP1表達(dá)水平對(duì)人腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制及其相關(guān)性[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

10 李文華;Slit2/Robo1在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

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本文編號(hào)：1637547