本文選題：Gefitinib　切入點：非小細胞肺癌　出處：《清華大學(xué)》2016年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：肺癌是目前全球罹患癌癥患者中人數(shù)最多的癌癥。肺癌分為兩類:小細胞肺癌和(SCLC)非小細胞肺癌(NSCLC),其中NSCLC占到肺癌患者的80%。已有許多有效的藥物如PD-1和EGFR激酶抑制劑Gefitinib(吉非替尼)和Erlotinib(厄洛替尼)等用于治療肺癌患者,但是利用Gefitinib治療一段時間(6~12個月)一般會產(chǎn)生耐藥性,然而其中原因目前卻知之甚少。EGFR的第790位蘇氨酸突變?yōu)榧琢虬彼?T790M)和IL-6的異常表達是目前已知的原因。單一的抑制EGFR活性的治療在NSCLC治療中是不夠的,而第二代EGFR TKIs效果有限。因此需要開發(fā)新的藥物來最大程度的緩解治療中的這種耐藥性,而豐富的自然資源為我們挖掘開發(fā)新的治療藥物提供了巨大的資源庫。高粗榧堿(HHT)是一種來源于三尖杉的化合物,我們對其在吉非替尼抗性非小細胞肺癌細胞中的作用和可能作用機理進行了研究。我們發(fā)現(xiàn),HHT可以有效地抑制A549和H1975的體外增殖、細胞活力和軟瓊脂克隆形成的能力,但是這些抑制能力都未影響EGFR。實驗中發(fā)現(xiàn)HHT誘導(dǎo)了線粒體途徑的細胞凋亡,并且凋亡抑制蛋白MCL1和Survivin表達降低,而這兩個蛋白基因的啟動子區(qū)都有STAT3的結(jié)合區(qū)。進一步實驗發(fā)現(xiàn)HHT通過抑制JAK1的活性抑制了STAT3的磷酸化激活。IL-6是賦予細胞耐藥性一個重要的細胞因子。實驗中發(fā)現(xiàn),HHT以劑量和時間依賴的形式,可逆性地抑制IL-6誘導(dǎo)的STAT3激活。多西紫杉醇(DTX)是治療NSCLC的二線藥物,實驗中我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用這兩種作用機制不同的藥物可以更加有效地抑制非小細胞肺癌細胞的增殖而誘導(dǎo)凋亡。這也為臨床治療提供了新的治療組合。此外,我們以H1975細胞異種移植瘤模型在體內(nèi)環(huán)境下評估HHT治療吉非替尼抗性非小細胞肺癌的效果。結(jié)果顯示,與對照處理組和吉非替尼處理組可以更加有效地抑制腫瘤的生長,而并未顯示出明顯的副作用。在分子水平上,體內(nèi)環(huán)境下HHT同樣有效的抑制了STAT3的激活,而并未影響ERK和AKT的磷酸化,對腫瘤組織的組織免疫熒光實驗進一步確認了上面的結(jié)果。以上結(jié)果證明了HHT在治療Gefitinib抗性NSCLC方面展現(xiàn)出巨大的潛能。另外,為了改善抗腫瘤藥物的傳遞方式,我們設(shè)計、合成并評估了一種星形納米載藥體系TAPP-PCL-b-TPGS,實現(xiàn)了高效載藥、可控釋放的同時,將化療與光動力治療聯(lián)合起來,為DTX的傳遞提供了借鑒。
[Abstract]:Lung cancer is the most common cancer in the world. Lung cancer is divided into two categories: small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC), in which NSCLC accounts for 80% of lung cancer patients. There are many effective drugs such as PD-1 and EGFR kinase inhibition. Gefitinib (gefitinib) and Erlotinib (erlotinib) are used to treat lung cancer patients. But treatment with Gefitinib for a period of 6 to 12 months generally produces drug resistance. However, the reasons for the abnormal expression of T790 threonine mutated to methionine (T790M) and IL-6 are known to be the reasons. The single therapy of inhibiting the activity of EGFR is not enough in the treatment of NSCLC. The second generation of EGFR TKIs has limited effectiveness, so new drugs need to be developed to maximize drug resistance in treatment. And the rich natural resources provide us with a huge pool of resources for the development of new therapeutic drugs. HHT is a compound derived from Sequoia sinensis. We have studied its role and possible mechanism in gifetini resistant non-small cell lung cancer cells. We found that HHT can effectively inhibit the proliferation, cell viability and the ability of soft Agar clone formation of A549 and H1975. However, none of these inhibition effects on EGFR. HHT induced apoptosis of mitochondria pathway, and the expression of MCL1 and Survivin decreased. Furthermore, it was found that HHT inhibits the phosphorylation of STAT3 by inhibiting the activity of JAK1. IL-6 is an important cytokine that endows cell resistance to drug resistance. Now HHT takes the form of dose and time dependence, Reversible inhibition of STAT3 activation induced by IL-6. Docetaxel is a second-line drug for the treatment of NSCLC. In our experiment, we found that the combination of these two drugs can inhibit the proliferation of non-small cell lung cancer cells and induce apoptosis more effectively. This also provides a new treatment combination for clinical treatment. We used H1975 cell xenograft tumor model in vivo to evaluate the efficacy of HHT in the treatment of gifetini resistant non-small cell lung cancer. The results showed that compared with the control group and the gifetini treatment group, the tumor growth was inhibited more effectively. At the molecular level, HHT also effectively inhibited the activation of STAT3, but did not affect the phosphorylation of ERK and AKT. The results of the tissue immunofluorescence assay on tumor tissue confirm the above results. These results demonstrate that HHT has great potential in treating Gefitinib resistant NSCLC. In addition, in order to improve the delivery of anti-tumor drugs, we designed, A star-shaped nano-drug carrier system TAPP-PCL-b-TPGSwas synthesized and evaluated. It realized high efficiency drug loading, controlled release and combined chemotherapy with photodynamic therapy, which provided a reference for the transmission of DTX.
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R734.2

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本文編號：1591568