本文選題：DACT3　切入點：乳腺癌　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：背景:乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,既是臨床研究中的重點,又是科研研究中的熱點。并且,乳腺癌的臨床診治不再依賴單純的病理診斷和簡單的藥物治療。根據(jù)分子分型進行分類治療、通過多基因檢測輔助評估早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險、難治性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌則通過精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的檢測尋求不同信號通路上的關(guān)鍵基因靶向治療機會。乳腺癌臨床治療與轉(zhuǎn)化研究的關(guān)系越來越密切,在基礎(chǔ)研究中尋求新突破、探尋有意義的新基因,也成為科研重點。作為課題組前期工作,發(fā)現(xiàn)DACT3在消化道腫瘤中初步顯示抑癌功能,而在乳腺癌中的研究鮮有報道。DACT家族蛋白作為經(jīng)典Wnt信號通路調(diào)控蛋白共享著進化保守的結(jié)構(gòu)域,DACT1、DACT2通過負(fù)調(diào)控經(jīng)典Wnt信號通路在發(fā)育過程中起到了重要作用。作為DACT家族成員之一,DACT3被報道同樣能夠通過負(fù)調(diào)控經(jīng)典Wnt信號通路影響小鼠后天的發(fā)育。結(jié)直腸癌中,DACT3的下調(diào)表達(dá)能夠增強Wnt信號通路。在食管鱗狀細(xì)胞癌中,DACT3的下調(diào)表達(dá)增強腫瘤細(xì)胞的惡性程度,同時會促進細(xì)胞自噬。由此,我們設(shè)計該課題,通過檢測DACT3在乳腺癌中的表達(dá),旨在觀察DACT3與乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系及其作為分子標(biāo)志物預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后的臨床價值,并進一步闡明DACT3影響乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移能力的分子機制。方法:通過細(xì)胞水平、組織水平、動物水平三個層次研究DACT3在乳腺癌中的表達(dá)及其功能。選用4組乳腺癌細(xì)胞系和正常乳腺細(xì)胞MCF10A細(xì)胞系,通過real time PCR實驗和Western Blot檢測DACT3在體外細(xì)胞系中轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平的表達(dá)。選取140例乳腺癌臨床樣本通過免疫組化檢測DACT3的表達(dá),并進行臨床病理特征分析及生存預(yù)后分析。Kaplan-Meier生存曲線分析DACT3表達(dá)與乳腺癌患者的無病生存(Disease-Free Survival,DFS)和總生存(Overall Survival,OS)的關(guān)系。通過增殖、劃痕、遷移和侵襲等功能實驗研究DACT3是否會影響乳腺癌細(xì)胞系的腫瘤形成和轉(zhuǎn)移能力。然后,在裸鼠體內(nèi)通過接種實驗探究DACT3對乳腺癌細(xì)胞系在小鼠體內(nèi)成瘤能力的影響。最后,通過Western Blot等實驗初步探尋DACT3功能機制研究。結(jié)果:首先,DACT3在乳腺癌細(xì)胞系MCF7、T47D、SKBR3和MDA-MB-231中轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平的表達(dá)均低于正常乳腺細(xì)胞系MCF10A。在臨床樣本方面,乳腺癌中DACT3表達(dá)缺失組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性比例高。在無病生存期的比較中,二者有顯著差異,DACT3陽性表達(dá)較缺失表達(dá)組顯著延長(p=0.021)�？偵嫫谖茨茱@示差異。此外,DACT3表達(dá)缺失組HER2陽性乳腺癌比例有增加趨勢,但無統(tǒng)計學(xué)意義。腫瘤大小,即T分期中,乳腺癌DACT3陽性表達(dá)隨腫瘤T分期增加呈逐漸降低趨勢沒有統(tǒng)計學(xué)意義。其次,在MCF7中DACT3表達(dá)組,MCF7細(xì)胞增殖和成克隆能力明顯減低,同時,DACT3能夠明顯抑制MCF7細(xì)胞的侵襲和遷移能力。細(xì)胞周期實驗的結(jié)果顯示DACT3并不是通過細(xì)胞周期調(diào)控來影響的細(xì)胞增殖,而mTOR信號通路蛋白磷酸化的變化可能是DACT3影響細(xì)胞增殖的原因之一。另一方面,DACT3似乎通過自噬降解c-myc,導(dǎo)致c-myc蛋白水平下降,同時影響MMP-2的表達(dá)以及胞外分泌,最終減弱了MCF7細(xì)胞的浸潤和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移能力。結(jié)論:DACT3在乳腺癌中顯示出與預(yù)后生存的相關(guān)性,DACT3缺失表達(dá)乳腺癌預(yù)后較差。DACT3缺失表達(dá)通過mTOR信號通路激活促進了腫瘤細(xì)胞的增殖,增強了腫瘤的克隆形成能力。DACT3表達(dá)缺失會引起c-myc蛋白水平變化,同時影響MMP-2的表達(dá)及其胞外分泌,最終減弱了MCF7細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。。DACT3在乳腺癌細(xì)胞中起到了明顯的抑制腫瘤的功能,它擁有作為藥物靶點和預(yù)后指標(biāo)的潛力,特別是它跟mTOR信號通路之間的關(guān)系,很可能成為乳腺癌靶向藥物依維莫司的潛在生物標(biāo)記。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R737.9

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本文編號：1582784