發(fā)布時間：2018-03-08 00:05

  本文選題：肺癌　切入點：非小細胞肺癌　出處：《河北醫(yī)科大學》2017年碩士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：第一部分克唑替尼治療晚期非小細胞肺癌療效觀察目的:肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一,在國肺癌的發(fā)病率及死亡率呈逐年增加的趨勢。80%以上為非小細胞肺癌,大部分患者由于早期起病隱匿,在出現(xiàn)癥狀就診時已不能手術,因此放化療、化療及分子靶向治療成為主要的治療手段。目前標準的一線治療方案為以鉑類為基礎的雙藥聯(lián)合方案,雖然改善了患者的生存,但有效率偏低,毒副反應大。隨著腫瘤相關信號通路研究的不斷發(fā)現(xiàn)及相關基因檢測手段的蓬勃發(fā)展,許多NSCLC在分子水平的驅動基因被證實,我國已經(jīng)能夠根據(jù)病理和基因型不同選擇作用靶點對肺癌進行個體化治療。其中ALK是一個由細胞外配體結合區(qū)、跨膜區(qū)及胞內的酪氨酸激酶區(qū)組成的1620個氨基酸的跨膜蛋白,屬于胰島素受體家族。近年來,靶向藥物作為一種新型治療藥物,具有更強的針對性,能夠增強對腫瘤細胞的殺傷力減少對正常細胞的毒副作用,成為NSCLC藥物治療的熱點�？诉蛱婺峋褪瞧渲兄�,用于治療ALK陽性的NSCLC患者,研究顯示克唑替尼顯著提高了肺癌患者的客觀緩解率,具有良好的耐受性,而且明顯的改善了晚期肺癌患者的生活質量。相關臨床試驗將顯示無論是一線還是二線應用克唑替尼進行治療,均較化療有更好的受益。基于上述研究結果,克唑替尼于2011年被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于治療局部晚期或轉移性NSCLC患者,于2013年獲得中國FDA批準。由于克唑替尼在我國上市較晚,缺乏大規(guī)模的真實世界的研究。本研究納入我省部分口服克唑替尼的真實工作中的患者進一步觀察有效人群及療效,發(fā)現(xiàn)少見的不良反應。方法:選取47例于2012年10月-2017年1月開始口服克唑替尼的晚期或局部晚期的非小細胞肺癌患者。所有入組患者均經(jīng)組織病理學或細胞學證實,經(jīng)檢測為ALK融合基因陽性或ROS1基因重排檢測陽性。以治療前1個月內的影像學資料作為基線,服藥1個月后進行首次療效評估,以后每2個月進行一次影像學檢查,采用RECIST1.1實體瘤評價標準評估病灶情況,同時記錄患者用藥前期間不良反應。直至出現(xiàn)疾病進展或發(fā)生不可耐受的不良反應。結果:全組影像學評價客觀緩解率為61.7%,疾病控制率為93.6%,m PFS為19個月。對轉移器官數(shù)進行分析,轉移器官數(shù)≥3個的患者ORR、DCR、m PFS分別為45.5%、91%,11個月;轉移器官數(shù)3個的患者ORR、DCR、m PFS分別為63.9%、94.5%、19個月,其中的m PFS差異有顯著統(tǒng)計學差異,P=0.040。對年齡進行分析,年齡≥60歲的患者中ORR、DCR分別為40.0%、100%;年齡60歲的患者中ORR、DCR分別為71.9%、90.6%,其中兩者的ORR有顯著統(tǒng)計學差異,P=0.036;兩者DCR無統(tǒng)計學差異,P=0.225。對治療時機進行分析,一線應用克唑替尼的ORR、DCR分別為78.2%、100%;二線及以上應用克唑替尼患者的ORR、DCR分別為45.8%、87.5%,其中兩者的ORR有顯著統(tǒng)計學差異,P=0.022;兩者DCR無統(tǒng)計學差異,P=0.083�；颊叩哪挲g、性別、吸煙史、分期、克唑替尼治療時機、基線是否腦轉移、病理類型、檢測標本獲取方式、檢測方法及TTF-1是否陽性與PFS無關。患者的性別、吸煙史、分期、基線是否腦轉移、轉移器官數(shù)、病理類型、檢測標本獲取方式、檢測方法以及TTF-1是否陽性與ORR無關。本組口服克唑替尼的患者的主要不良反應為視覺異常、惡心及嘔吐、腹瀉、轉氨酶升高、肢體水腫、中性粒細胞數(shù)減少、貧血、白蛋白下降,多數(shù)為1級-2級,3級不良反應包括惡心及嘔吐1例(2.1%),轉氨酶升高2例(4.3%),中性粒細胞數(shù)減少1例(2.1%),肢體水腫1例(2.1%)。本研究中無4級不良事件發(fā)生,無因嚴重不良反應而終止治療的患者且無新發(fā)不良反應事件發(fā)生。對于年齡≥60與年齡60進行分析,兩者病人之間出現(xiàn)的不良反應類似,且不良反應之間均無統(tǒng)計學差異。本研究中有25.5%(12/47)的患者存在基線腦轉移。在克唑替尼治療期間出現(xiàn)疾病進展的患者中有9例為出現(xiàn)新發(fā)腦轉移灶或原有顱腦病灶增大,他們當中大部分采取的治療策略為繼續(xù)克唑替尼或更換第二代、三代ALK-TKI治療聯(lián)合腦轉移灶局部放療。本研究中共納入3例(6.4%)ROS-1陽性患者,1例(2.1%)克唑替尼療效評價SD,PFS為7個月;1例(2.1%)治療1月后出現(xiàn)疾病進展;1例克唑替尼療效評價SD,PFS為5個月。本研究中共納入2例(4.3%)ALK陽性肺鱗癌患者,1例(2.1%)克唑替尼療效評價PR,已應用19個月,目前病灶穩(wěn)定;另1例(2.1%)克唑替尼療效評價為SD,PFS為7個月。本研究中納入1例(2.1%)年輕的ALK陽性肉瘤樣癌患者,同時合并免疫組化C-MET(3+),但未行FISH檢測進一步證實,應用克唑替尼治療最佳療效為PR,已口服9個月,目前病情穩(wěn)定。結論:1對于ALK/ROS-1陽性的晚期NSCLC患者,口服克唑替尼的疾病控制率、客觀緩解率及中位無進展生存期分別為93.6%、61.7%,19個月。2晚期NSCLC患者應用克唑替尼的療效與轉移器官數(shù)有關,與性別、吸煙史、分期、基線是否腦轉移、病理類型、檢測標本獲取方式、檢測方法及TTF-1是否陽性無關。3克唑替尼對于ALK陽性的特殊病理類型及ROS-1陽性的肺癌患者均有療效。4應用克唑替尼易出現(xiàn)顱內進展,單純腦轉移進展不是停用克唑替尼的指征,聯(lián)合局部放療可以使患者繼續(xù)獲益。5克唑替尼常見的不良反應惡心、嘔吐、轉氨酶升高,視覺異常。第二部分ALK陽性肺癌臨床病理特征分析目的:近年來,隨著分子醫(yī)學的發(fā)展和靶向藥物的不斷出現(xiàn),晚期非小細胞肺癌的治療已進入到了個體化治療的時代并且取得了顯著的進展。目前“精準醫(yī)療”的理念已深入人心,靶向治療在肺癌個體治療中的地位尤為突出。其中表皮生長因子受體的相關藥物廣泛應用于臨床并開啟了NSCLC的靶向治療時代,并取得了顯著的療效。而間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因的發(fā)現(xiàn)及其靶向藥物的臨床應用成為靶向治療史上的又一里程碑。本研究收集了87例NSCLC患者的一般情況,進一步明確ALK陽性患者的臨床病理特征。方法:收集于2008年4月-2017年1月經(jīng)病理學或細胞學證實的87例非小細胞肺癌患者的臨床病理特征。結果:男性36例(42.2%),平均年齡53.6±11.4歲,≥60歲的患者患者31例(36.7%),60歲的患者56例(63.3%);不吸煙的占75.6%;Ⅰ期占7.3%,Ⅱ期占6.1%,Ⅲ期占26.8%,Ⅳ期占59.8%。87例患者當中腺癌73例(83.9%),鱗癌4例(4.3%),腺鱗癌6例(6.9%),肉瘤樣癌1例(1.2%),病理類型不明3例(3.4%)。從原發(fā)灶獲取病理的患者61例(70.1%),從轉移灶獲取病理的患者26例(29.9%)。組織病理學占95.4%,細胞學病理占4.6%。全組患者當中49例(56.3%)Ventana IHC檢測,32例(36.8%)FISH檢測,5例(5.7%)RT-PCR檢測,1例(1.2%)NGS檢測。13例(14.9%)ALK Ventana IHC檢測陽性合并免疫組化C-MET(+);1例(1.2%)ALK Ventana IHC檢測陽性合并免疫組化C-MET(3+)。4例細胞學病理,其中2例ALK Ventana IHC檢測陽性,2例經(jīng)FISH檢測陽性。TTF-1陽性占58.6%,陰性占3.5%,未知占37.9%,其中陰性者均為肺鱗癌患者。87例患者中3例免疫組化篩查ALK(D5F3)(3+),經(jīng)FISH檢測進一步證實為陽性;2例經(jīng)ALK Ventana IHC及FISH檢測均為陽性;1例經(jīng)ALK Ventana IHC及RT-PCR檢測均為陽性。結論:1 ALK基因融合的優(yōu)勢人群為年輕、不吸煙的腺癌患者。2特殊病理類型的肺癌也存在ALK基因融合。3 ALK基因檢測目前常見的檢測技術為FISH、Ventana IHC及RT-PCR法,三種技術的優(yōu)缺點各異,之間存在一定的互補性。
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【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R734.2
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本文編號：1581535