發(fā)布時間：2018-03-03 00:06

  本文選題：小細胞肺癌　切入點：化療　出處：《北京協(xié)和醫(yī)學院》2015年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：第一部分局限期小細胞肺癌放化綜合治療療效及臨床預后因素分析研究目的：探討TNM分期對局限期小細胞肺癌預后的影響,以及放化綜合治療的療效和影響預后的因素,材料與方法：回顧分析我院1996～2006年收治的437例局限期小細胞肺癌患者,按照AJCC 7th TNM分期進行重新分期,采用Kaplan-Meirer法分析總生存率,Log-rank檢驗對TNM分期行單因素分析,卡方檢驗對比率。對其中行放療聯(lián)合化療綜合治療的335例局限期小細胞肺癌患者采用Kaplan-Meirer法分析總生存率,Log-rank檢驗對臨床因素行單因素分析、Cox模型行多因素分析。研究結果：全組患者中位隨訪時間64月(5～189月),中位生存時間26.2月,中位無進展生存時間13.7月,1年、2年、5年總生存率分別為86%、52.7%、29.7%。Log-rank分析中TNM分期(P0.001)對預后有顯著影響。TNM各分期間總體預后差異明顯,Ⅰ期和Ⅱ期生存時間差別接近統(tǒng)計學意義(P=0.069)、其余Ⅱ期和ⅢA期(P0.001)、ⅢA期和ⅢB期(P0.001)預后均有顯著差異。單獨N分期(P0.001)可較好的區(qū)分預后,相鄰期別間N1和N2(P0.001)間具顯著差異,N0和N1(P=0.061)、N2和N3(P=0.089)間差異接近具有統(tǒng)計學意義。TNM分期可在一定程度上影響無進展生存,但相鄰期別間無明顯差異。Ⅰ期、Ⅱ、ⅢA期、ⅢB期累計腦轉移率分別為17.3%、28.6%、33.3%、35.8%,差異接近有統(tǒng)計學意義(P=0.072),Ⅰ期中病理分期Ⅰ期、臨床Ⅰ期患者累積腦轉移率分別為12.8%、30.8%。放化療綜合治療組中位生存期23.8月,中位無進展生存期12.5月,2年、3年、5年總生存率分別為47.3%、32.9%、22.9%。綜合治療急性毒性：≥3級骨髓抑制發(fā)生率37%(包含化療),≥3級胃腸道反應發(fā)生率14.9%(包含化療),≥2級放射性食管炎38.8%,有癥狀的放射性肺炎發(fā)生率11.2%。臨床預后因素的單因素分析,KPS評分(p=0.005)、吸煙(p=0.02)、LDH (p=0.043)升高對放化綜合治療患者的預后有顯著影響,體重減輕有顯著影響預后趨勢(p=0.068)。多因素分析顯示KPS評分(p=0.011)、體重減輕(p=0.048)是預后的獨立因素。結論：局限期小細胞肺癌應根據(jù)指南行規(guī)范的分期檢查,TNM分期對局限期小細胞肺癌預后有較好的預測作用,建議臨床工作中廣泛采用�；�、放療序貫結合的綜合治療可獲得較好的療效,KPS評分、體重減輕是局限期小細胞肺癌的獨立預后因素。第二部分廣泛期小細胞肺癌化療后腦預防照射及顱外病變放療的Ⅱ期臨床研究研究目的：開展廣泛期小細胞肺癌化療有效的患者進行全腦預防照射及顱外病變放療的前瞻性研究,評價療效和不良反應。材料與方法：2010-2012年入組30例病理或細胞學確診、經(jīng)4-6周期PE或CE方案化療有效的廣泛期小細胞肺癌患者接受顱外病灶放療(50-60Gy/25-30次)及全腦預防性照射(25Gy/10次)。采用RECIST1.1標準評估近期療效、CTC3.0AE及RTOG放射損傷分級標準評價不良反應。研究結果：全組共29例按計劃完成顱外病灶放療及全腦預防性照射。完全緩解率13%、部分緩解率27%、穩(wěn)定率60%,疾病控制率100%。16例治療有效后進展,其中單純局部區(qū)域失敗7例、遠處失敗15例(單純遠處失敗11例,局部區(qū)域+遠處轉移4例,包括4例腦轉移)。隨訪率100%,1年局部區(qū)域失敗率、遠處失敗率分別為24%、52%,1年生存率、無瘤生存率分別為71%、37%。急性不良反應中≥2級血液學改變、放射性食管炎分別占34%、14%。結論：廣泛期小細胞肺癌化療有效者行全腦預防照射及顱外病灶放療具有較好的耐受性和近期療效,值得擴大病例進一步研究。第三部分廣泛期小細胞肺癌化療后胸部適形調強放療研究目的：分析廣泛期小細胞肺癌治療化療后胸部適形調強放療(IMRT)的療效和耐受性。材料與方法：2007年1月至2012年12月在中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院接受化療+IMRT治療的130例初治廣泛期小細胞肺癌患者,化療方案以EP, CE方案為主,放療中位劑量56Gy(32Gy-63Gy),38例患者進行了預防性全腦照射。采用Kplan-Meier法進行生存分析,Log-rank進行單因素分析,卡方檢驗對比亞組間比率。研究結果：全組中位隨訪時間37個月(4-66月),隨訪率96.1%(5人失訪)。近期療效：CR、PR、SD、PD分別為4.6%、72.3%、6.2%、13.1%,客觀有效率76.9%。中位生存期18月(4-84月),1年、2年總生存率分別為72.3%、38.3%。累積有30例(23.1%)患者治療后發(fā)生局部區(qū)域失敗,83例(63.8%)發(fā)生遠地失敗。初診無腦轉移患者比較有/無腦預防照射(PCI),顯示PCI明顯降低累積腦轉移率(18.4%vs37.2%,p=0.038)并影響生存(HR=2.318,95%CI 1.388-3.871; p=0.003)。全組治療毒性≥2級血液學毒性及放射性食管炎發(fā)生率分別為22.3%、12.2%,≥2級的放射性肺炎發(fā)生率7.7%。胸部放療劑量根據(jù)L-Q模型換算為EQD2劑量進行預后分析,總劑量達54Gy可改善總生存(HR=1.548,95%CI 1.011-2.370; p=0.043)。結論：化療有效的廣泛期小細胞肺癌行IMRT胸部放療具較好局部控制率及總生存率,胸部劑量與患者預后相關,全腦預防照射降低腦轉移的發(fā)生率并改善總生存。第四部分MicroRNA-150對人小細胞肺癌細胞系生物學表型的影響背景和目的：通過檢測小細胞肺癌患者術后標本中發(fā)現(xiàn)microRNA-150表達水平可直接影響總體生存時間和無進展生存時間,是SCLC患者預后的獨立因素。本實驗旨在研究miR-150高表達在體外對于肺癌細胞系的表型的影響。材料與方法：采用化學方法合成成熟的miR-150寡核苷酸模擬物,以lipofectamine2000瞬時轉染小細胞肺癌細胞系NCI-H446和NCI-H1688。轉染后48小時,采用real-time RT-PCR技術測定miR-150在各細胞系中的表達水平。轉染后24小時,通過MTS法繪制各細胞系的增殖曲線；采用transwell模型及預鋪matrigel的transwell模型分別進行遷移、侵襲實驗；采用PI(propidium iodide)染色法,流式細胞技術分析細胞周期分布。轉染后24小時,以順鉑處理細胞24小時,之后采用Annexin-FITC/PI雙染色,流式細胞技術分析細胞凋亡。構建穩(wěn)定高表達miR-150的H446、H1688細胞系,按照相同方法檢測增殖能力、遷移能力、侵襲能力、細胞周期分布和細胞凋亡。研究結果：轉染后48小時,NCI-H446和NCI-H1688細胞中miR-150的表達水平均顯著上調。NCI-H446、NCI-H1688穩(wěn)轉細胞較對照miR-150表達水平顯著上調。在體外遷移實驗中,miR-150高表達的NCI-H446細胞系和對照組穿過膜細胞數(shù)分別為104±3、170±4,miR-150高表達的NCI-H1688細胞系和對照組穿過膜細胞數(shù)分別為71±2、120±3,差異有統(tǒng)計學意義：侵襲試驗中,miR-150高表達的NCI-H446細胞系和對照組穿過膜細胞數(shù)分別為44±3、84±2,miR-150高表達的NCI-H1688細胞系和對照組穿過膜細胞數(shù)分別為35±2、60±3,差異有統(tǒng)計學意義；而miR-150高表達對NCI-H446和NCI-H1688細胞的增殖、細胞周期分布以及順鉑誘導的細胞凋亡均無顯著影響。結論：miR-150可能通過抑制肺癌細胞的遷移和侵襲能力而在小細胞肺癌患者中發(fā)揮保護性作用。
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【學位授予單位】：北京協(xié)和醫(yī)學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R734.2
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本文編號：1558672