本文關(guān)鍵詞： 前列腺 腫瘤 耐藥 EMT 前列腺 耐藥 侵襲 遷移 E-cadherin 耐藥 Notch-1 GSI E-cadherin 前列腺癌　出處：《廣西醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究背景：目前隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人口老齡化的加劇,我國惡性腫瘤死亡率增長趨勢極為明顯,目前已經(jīng)成為我國人民的首要死亡原因,在對廣大人民群眾的健康造成了極大的危害的同時(shí),也對社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展造成了沉重的負(fù)擔(dān)。作為一種原發(fā)于男性前列腺的上皮性惡性腫瘤,前列腺癌在歐美國家一直是最常見的男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一,發(fā)病率相當(dāng)高,最近幾年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示在美國的惡性腫瘤致死率統(tǒng)計(jì)中,前列腺癌的致死率已經(jīng)超過肺癌居男性癌癥致死率中居第1位。近年來我國的前列腺癌發(fā)病率呈逐年遞增趨勢,并且遞增趨勢十分明顯,目前在七十歲以上老年中國男性中前列腺癌發(fā)病率高居所有泌尿生殖系統(tǒng)第一位,在我國前列腺癌已正式成為嚴(yán)重影響男性健康的的癌癥之一。目前大多數(shù)前列腺癌患者在確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移或進(jìn)入晚期。紫杉醇類藥物是臨床上用于治療前列腺癌的一線藥物,但是超過半數(shù)的前列腺癌晚期患者在接受現(xiàn)有的化療藥物治療后,很快會出現(xiàn)耐藥性,而不得不采用其他的姑息治療方法,但是這些治療方法其臨床效果也不理想。而紫杉醇耐藥機(jī)制復(fù)雜,現(xiàn)有的學(xué)說均不能很好地解釋其耐藥機(jī)制,因此探索新的紫杉醇耐藥機(jī)制和治療手段顯得十分迫切和重要。在前期研究中本課題組合作成員通過逐步增加紫杉醇濃度已經(jīng)成功構(gòu)建前列腺腫瘤紫杉醇耐藥細(xì)胞株P(guān)C3-TxR, DU145-TxR,并且證明具有穩(wěn)定的耐藥性。近期我們發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞的形態(tài)與親本的PC3, DU145細(xì)胞相比較發(fā)生較大變化,PC3-TxR, DU145-TxR細(xì)胞較為松散,細(xì)胞形態(tài)更為狹長,并且呈梭形,提示我們可能在耐藥細(xì)胞株中有EMT的發(fā)生。本實(shí)驗(yàn)擬以這兩種耐藥細(xì)胞及其親本細(xì)胞為模型,探討上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及調(diào)控其發(fā)生的信號通路與前列腺癌紫杉醇耐藥之間的聯(lián)系,以期闡明前列腺癌紫杉醇耐藥發(fā)生發(fā)展機(jī)制,并為臨床治療提供新的思路和治療策略。研究內(nèi)容包括以下三個(gè)部分：第一部分：紫杉醇誘導(dǎo)的前列腺癌耐藥細(xì)胞株EMT特征分析目的：通過與親本前列腺腫瘤細(xì)胞PC3, DU145相比較,證實(shí)其耐藥細(xì)胞株P(guān)C3-TxR, DU145-TxR中是否有EMT發(fā)生。方法：1.倒置顯微鏡下觀查對數(shù)生長期的親本腫瘤細(xì)胞PC3, DU145及其耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR之間的形態(tài)差異,并拍照；2.應(yīng)用RT-PCR, Real-time PCR, Western-blot等方法檢測已知的EMT相關(guān)標(biāo)記物E-cadherin, N-cadherin, Vimentin等在親本腫瘤細(xì)胞PC3,DU145及其耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR之間的表達(dá)差異；3.采用劃痕實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn),Transwell小室實(shí)驗(yàn)檢測親本細(xì)胞PC3, DU145及其耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR之間遷移和侵襲能力差異；4.通過采用慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù),構(gòu)建熒光素酶轉(zhuǎn)染的親本PC3, DU145細(xì)胞及其耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR,構(gòu)建成功以后,皮下注射到6周齡雄性SCID小鼠體內(nèi),隨時(shí)觀測成瘤情況,小動物活體成像系統(tǒng)檢測小鼠體內(nèi)成瘤能力差異；結(jié)果：1.和親本PC3, DU145細(xì)胞相比較,耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR形態(tài)狹長、呈梭形,細(xì)胞之間更為疏散,呈間充質(zhì)樣形態(tài)改變；2.與親本PC3, DU145細(xì)胞相比較,耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR中E-cadherin表達(dá)明顯下調(diào),同時(shí)Vimentin, Snail, N-cadherin表達(dá)上調(diào)；3.DU145細(xì)胞24小時(shí)的細(xì)胞遷移率為15.9±3.20%, DU145-TxR細(xì)胞24小時(shí)的細(xì)胞遷移率為68.6±2.85%,DU145-TxR細(xì)胞的遷移能力強(qiáng)于其親本細(xì)胞DU145(P0.01)。Transwell實(shí)驗(yàn)顯示PC3-TxR細(xì)胞24小時(shí)的侵襲和遷移能力明顯強(qiáng)于親本PC3細(xì)胞(P0.01)；同樣DU145-TxR細(xì)胞24小時(shí)的侵襲和遷移能力也強(qiáng)于親本DU145細(xì)胞(P0.01);4.成功構(gòu)建熒光素酶轉(zhuǎn)染的四種細(xì)胞株：PC3-luc, PC3-TxR-luc, DU145-luc, DU145-TxR-luc,熒光酶活性指數(shù)分別為：3.70×107,9.30 ×107,2.90 X 107,22× 107; PC3-TxR-luc細(xì)胞腫瘤體積明顯大于PC3-luc細(xì)胞(P0.01)；結(jié)論：與親本前列腺腫瘤細(xì)胞相比較,耐藥細(xì)胞確實(shí)有EMT現(xiàn)象；并且耐藥細(xì)胞的遷移,侵襲以及體內(nèi)成瘤能力均強(qiáng)于親本細(xì)胞。1.和親本PC3, DU145細(xì)胞相比較,耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR形態(tài)狹長、呈梭形,細(xì)胞之間更為疏散,呈間充質(zhì)樣形態(tài)改變；2.與親本PC3, DU145細(xì)胞相比較,耐藥細(xì)胞PC3-TxR, DU145-TxR中E-cadherin表達(dá)明顯下調(diào),同時(shí)Vimentin, Snail, N-cadherin表達(dá)上調(diào)；3.DU145細(xì)胞24小時(shí)的細(xì)胞遷移率為15.9±3.20%, DU145-TxR細(xì)胞24小時(shí)的細(xì)胞遷移率為68.6±2.85%,DU145-TxR細(xì)胞的遷移能力強(qiáng)于其親本細(xì)胞DU145(P0.01)。Transwell實(shí)驗(yàn)顯示PC3-TxR細(xì)胞24小時(shí)的侵襲和遷移能力明顯強(qiáng)于親本PC3細(xì)胞(P0.01)；同樣DU145-TxR細(xì)胞24小時(shí)的侵襲和遷移能力也強(qiáng)于親本DU145細(xì)胞(P0.01);4.成功構(gòu)建熒光素酶轉(zhuǎn)染的四種細(xì)胞株：PC3-luc, PC3-TxR-luc, DU145-luc, DU145-TxR-luc,熒光酶活性指數(shù)分別為：3.70×107,9.30 ×107,2.90 X 107,22× 107; PC3-TxR-luc細(xì)胞腫瘤體積明顯大于PC3-luc細(xì)胞(P0.01)；結(jié)論：與親本前列腺腫瘤細(xì)胞相比較,耐藥細(xì)胞確實(shí)有EMT現(xiàn)象；并且耐藥細(xì)胞的遷移,侵襲以及體內(nèi)成瘤能力均強(qiáng)于親本細(xì)胞。第二部分E-cadherin對前列腺癌細(xì)胞耐藥性以及遷移、侵襲、克隆形成能力的影響目的：構(gòu)建E-cadherin沉默/過表達(dá)的細(xì)胞及其空載對照細(xì)胞,同時(shí)檢測構(gòu)建成功細(xì)胞和其親本細(xì)胞之間細(xì)胞功能學(xué)及形態(tài)學(xué)之間的差異以及對紫杉醇敏感性的差異,探索EMT在前列腺腫瘤耐藥機(jī)制中的作用。方法：1.應(yīng)用慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù),構(gòu)建E-cadherin過表達(dá)的前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞PC3-TxR-E-cadherin,DU145-TxR-E-cadherin穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株以及空載對照細(xì)胞株P(guān)C3-TxR-control, DU145-TxR-control,病毒液轉(zhuǎn)染48小時(shí)以后,加入嘌呤霉素篩選直至陰性對照組細(xì)胞全部死亡。Real-time PCR, Western-blot檢測E-cadherin表達(dá),同時(shí)Western-blot檢測和EMT相關(guān)的標(biāo)記物以及和EMT相關(guān)的信號通路的表達(dá)。2.劃痕實(shí)驗(yàn),Transwell小室實(shí)驗(yàn)檢測E-cadherin過表達(dá)細(xì)胞株和空載細(xì)胞株以及親本耐藥細(xì)胞株之間遷移,侵襲能力的差異,MTS法檢測E-cadherin過表達(dá)細(xì)胞株和空載細(xì)胞株以及親本耐藥細(xì)胞株對紫杉醇敏感度的差異。3.應(yīng)用siRNA干擾技術(shù),構(gòu)建E-cadherin瞬時(shí)沉默的的前列腺腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染細(xì)胞株P(guān)C3-si-E-cadherin, DU145-si-E-cadherin以及空載對照細(xì)胞株P(guān)C3-si-control, DU145-si-control,轉(zhuǎn)染48小時(shí)以后,提取mRNA及蛋白,然后Real-time PCR, Western-blot檢測E-cadherin表達(dá),同時(shí)Real-timePCR檢測和EMT相關(guān)的標(biāo)記物以及和Notch-1信號通路的表達(dá)。4.劃痕實(shí)驗(yàn),克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測E-cadherin沉默細(xì)胞株和空載細(xì)胞株以及親本細(xì)胞株之間遷移,克隆形成能力的差異,MTS法檢測E-cadherin沉默細(xì)胞株,空載細(xì)胞株以及親本細(xì)胞株對紫杉醇敏感度的差異。結(jié)果：1.成功構(gòu)建E-cadherin過表達(dá)的前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞PC3-TxR-E-cadherin, DU145-TxR-E-cadherin穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株以及空載對照細(xì)胞株P(guān)C3-TxR-control, DU145-TxR-control,和親本細(xì)胞相比較PC3-TxR-E-cadherin,DU145-TxR-E-cadherin中E-cadherin表達(dá)明顯升高,同時(shí)PC3-TxR-control,DU145-TxR-control和親本細(xì)胞相比較E-cadherin表達(dá)無變化；過表達(dá)細(xì)胞株中Vimentin,Claudin-1表達(dá)降低,Notch-1信號通路蛋白的表達(dá)明顯降低。2.細(xì)胞36小時(shí)的細(xì)胞遷移率依次為：DU145-TxR,68.8±2.86%: DU145-TxR-control,66.6±2.88%; DU145-TxR-E-cadherin,38.3± 1.63%; DU145-TxR細(xì)胞的遷移能力強(qiáng)于E-cadherin過表達(dá)細(xì)胞DU145-TxR-E-cadherin (P0.01)。Transwell實(shí)驗(yàn)顯示和親本耐藥細(xì)胞相比較E-cadherin過表達(dá)細(xì)胞24小時(shí)的侵襲和遷移能力都明顯降低(P0.01);MTS結(jié)果顯示72小時(shí)IC50依次為PC3-TxR,146.81±1.46 nmol/L;PC3-TxR-control,139.13±4.60nml/L;PC3-TxR-E-cadherin, 96.2±15.03nmol/L;DU145-TxR, 3831.9±65.69nmlo/L;DU145-TxR-control, 3725.45±87.36nmol/L;DU145-TxR-E-cadherin,3022.10± 34.01 nmol/L。在兩種不同的E-cadherin過表達(dá)前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞中,對紫杉醇的敏感性均強(qiáng)于其親本耐藥細(xì)胞(P0.05)。3.和親本細(xì)胞相比較PC3-si-E-cadherin,DU145-si-E-cadherin 中 E-cadherin表達(dá)降低,同時(shí)PC3-si-control,DU145-si-control和親本細(xì)胞相比較E-cadherin表達(dá)無變化；PC3-si-E-cadherin,DU145-si-E-cadherin細(xì)胞中Vimentin, Snail表達(dá)升高,Notch-1信號通路的表達(dá)升高。4.細(xì)胞48小時(shí)的細(xì)胞遷移率依次為：DU145,56.5±1.4%;DU145-si-control, 58.2±2.36%; DU145-si-E-cadherin,85.1±2.90%; E-cadherin沉默細(xì)胞DU145-si-E-cadherin遷移能力強(qiáng)于DU145細(xì)胞的(P0.01)。PC3細(xì)胞的克隆形成能力強(qiáng)于E-cadherin沉默細(xì)胞PC3-si-E-cadherin(P0.01)。 DU145細(xì)胞的克隆形成能力強(qiáng)于E-cadherin沉默細(xì)胞DU145-si-E-cadherin(P0.01)。MTS結(jié)果顯示72小時(shí)IC50依次為PC3,9.49±0.89nmol/L；PC3.nc,9.71±2.38nmol/L；PC3-si-E-cadherin,14.73 ±1.58nmol/L:E-cadherin沉默細(xì)胞PC3-si-E-cadherin對紫杉醇的敏感度降低(P0.05).DUl45,8.31±1.24nmol/L；DU145-nc,8.77±2.40nmol/L； DU145-si-E-cadherin,17.03±1.54nmol/L:E.cadherin沉默細(xì)胞DU145-si-E-cadherin對紫杉醇的敏感度降低(P0.01)。結(jié)論：E-cadherin和前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞的EMT發(fā)生密切相關(guān),并影響前列腺腫瘤細(xì)胞及其耐藥細(xì)胞的侵襲,轉(zhuǎn)移以及克隆形成能力并且和紫杉醇耐藥性密切相關(guān)。9.49±0.89nmol/L；PC3.nc,9.71±2.38nmol/L；PC3-si-E-cadherin,14.73 ±1.58nmol/L:E-cadherin沉默細(xì)胞PC3-si-E-cadherin對紫杉醇的敏感度降低(P0.05).DUl45,8.31±1.24nmol/L；DU145-nc,8.77±2.40nmol/L； DU145-si-E-cadherin,17.03±1.54nmol/L:E.cadherin沉默細(xì)胞DU145-si-E-cadherin對紫杉醇的敏感度降低(P0.01)。結(jié)論：E-cadherin和前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞的EMT發(fā)生密切相關(guān),并影響前列腺腫瘤細(xì)胞及其耐藥細(xì)胞的侵襲,轉(zhuǎn)移以及克隆形成能力并且和紫杉醇耐藥性密切相關(guān)。第三部分Notch-1信號通路在EMT所介導(dǎo)的前列腺癌耐藥機(jī)制中的作用目的：研究Notch-1信號通路在前列腺腫瘤細(xì)胞和EMT之間的關(guān)系以及在耐藥機(jī)制中的作用。方法：1.應(yīng)用Real-time PCR檢測在檢測E-cadherin過表達(dá)的前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞株中Notch-1的表達(dá),以及在E-cadherin沉默后的前列腺腫瘤細(xì)胞中的Notch-1的表達(dá)；2.應(yīng)用Western-blot方法檢測γ-分泌酶的特異性抑制劑(GSI)在不同濃度不同時(shí)間對前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞中Notch家族成員的抑制效率；3.MTS檢測GSI和紫杉醇聯(lián)合給藥對前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞的紫杉醇耐受性是否有所恢復(fù)；結(jié)果：1.在E-cadherin過表達(dá)的前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞株中Notch-1表達(dá)下調(diào)在E-cadherin沉默后的前列腺腫瘤親本細(xì)胞中Notch-1表達(dá)上調(diào)；2.GSI在20μmol/L,72小時(shí)的時(shí)候明顯抑制PC3-TxR, DU145-TxR細(xì)胞中Notch-1的表達(dá)；20μmol/L,24小時(shí)的時(shí)候明顯抑制PC3-TxR, DU145-TxR細(xì)胞中Notch-4的表達(dá)；3.紫杉醇和GSI(20μmol/L)聯(lián)合給藥72小時(shí)的IC50依次為：PC3-TxR+GSI=13.9±1.59nmol/L, DU145-TxR+GSI=838.0±134.4 nmol/L;而紫杉醇單獨(dú)給藥72小時(shí)IC50依次為：PC3-TxR=191.2± 11.9nmol/L, DU145-TxR=3957.8 ±100.8nmol/L,聯(lián)合給藥后耐藥細(xì)胞對紫杉醇的敏感度明顯升高(P0.01)；結(jié)論：在前列腺腫瘤細(xì)胞的Notch-1的表達(dá)和EMT的發(fā)生密切相關(guān)；GSI可以抑制前列腺腫瘤耐藥細(xì)胞株中的Notch-1的表達(dá),并且Notch信號通路對前列腺腫瘤紫杉醇耐受可能有著重要的調(diào)節(jié)作用。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：廣西醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25

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6 張自森;E-cadherin在胃癌中的表達(dá)與化療療效的關(guān)系及對胃癌細(xì)胞化療敏感性的影響[D];鄭州大學(xué);2013年

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8 王博;E-cadherin在急性噪聲損傷中的分子機(jī)制研究[D];中國人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

9 張瑩瑩;乙肝病毒HBx蛋白誘導(dǎo)E-cadherin表觀遺傳沉默促進(jìn)細(xì)胞遷移的機(jī)制研究[D];中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院;2011年

10 唐亞萍;T-cadherin在胃癌中的表達(dá)以及對人胃癌細(xì)胞株HGC-27生物學(xué)性狀的影響[D];中南大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 馬修平;E-cadherin表達(dá)下調(diào)致GSK-3β磷酸化失活的分子機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2012年

2 韓曉青;E-cadherin在胃癌發(fā)病機(jī)制中的作用及去甲基化藥物對其表達(dá)的調(diào)控[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2014年

3 鐘錦宜;E-cadherin和KAI1蛋白在人乳腺癌中的表達(dá)及其相關(guān)性研究[D];中南大學(xué);2009年

4 鄭麗娟;Ets-1和E-cadherin在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[D];蘭州大學(xué);2010年

5 付偉偉;E-cadherin和β-catenin在胃癌演進(jìn)過程中的改變及意義[D];青島大學(xué);2005年

6 韓秀晶;N-cadherin、E-cadherin對不同轉(zhuǎn)移方式的腫瘤細(xì)胞行為的影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2007年

7 王林華;全反式維甲酸對糖尿病腎病腎小球p-cadherin表達(dá)的影響[D];吉林大學(xué);2008年

8 龔宗敏;Twist和E-cadherin在舌鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)及臨床意義[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2012年

9 張茜;SPA-1調(diào)控乳腺癌細(xì)胞E-cadherin表達(dá)的初步研究[D];華中科技大學(xué);2013年

10 張正平;E-cadherin在Saos-2細(xì)胞亞群中的表達(dá)和轉(zhuǎn)移抑制作用及兔胸部微波照射中的溫度監(jiān)測與照射方式優(yōu)化[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2008年

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本文編號：1534512