本文關(guān)鍵詞： 骨巨細(xì)胞瘤 人類(lèi)重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白 凋亡 細(xì)胞周期 輔助治療 動(dòng)物模型　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2015年博士論文　論文類(lèi)型：學(xué)位論文

【摘要】：[背景]:骨巨細(xì)胞瘤是一種常見(jiàn)的具有侵襲性的原發(fā)性骨腫瘤,發(fā)病年齡多在20-40歲,女性較男性更為常見(jiàn),骨巨細(xì)胞瘤治療的最大的困難是骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā),目前研究證實(shí),骨巨細(xì)胞瘤對(duì)傳統(tǒng)的放療及化療不敏感,手術(shù)治療仍然是骨巨細(xì)胞瘤最主要的治療方式,目前常采用化學(xué)試劑或物理方法作為輔助治療進(jìn)行病灶的囊壁處理,消滅殘留的骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞,降低骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率;但這些方法存在全身毒性和難以控制殺傷范圍的缺點(diǎn),對(duì)于骨盆、脊柱及嚴(yán)重侵犯軟組織的四肢骨巨細(xì)胞瘤,難以做到擴(kuò)大切除和瘤腔處理,無(wú)法有效地降低復(fù)發(fā)率。骨巨細(xì)胞瘤主要成分包括破骨細(xì)胞樣多核巨細(xì)胞、成纖維細(xì)胞樣單核基質(zhì)細(xì)胞及巨噬細(xì)胞樣單核細(xì)胞�；|(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)腫瘤細(xì)胞的增殖,是引起術(shù)后復(fù)發(fā)的主要細(xì)胞;因此,表達(dá)腫瘤特性的基質(zhì)細(xì)胞是腫瘤輔助治療的重要目標(biāo)。本課題組之前的體外實(shí)驗(yàn)研究中,發(fā)現(xiàn)新一代雙膦酸鹽不僅可抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收,延緩破骨細(xì)胞生成和成熟并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡,而且能夠直接作用于腫瘤細(xì)胞而發(fā)揮抑制腫瘤的作用。在國(guó)家自然科學(xué)基金的支持下,我們通過(guò)檢索大量文獻(xiàn),探索BMP-2是否也具有相似的作用。骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein,BMP)是多功能生長(zhǎng)因子,屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFβ超家族,是一組具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)的高度保守的功能蛋白,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的BMPs有15種,根據(jù)它們氨基酸序列的類(lèi)似分為3個(gè)群:BMP-2,BMP-4、BMP-5、BMP-8、BMP-3 及 GDF-101。其中 BMP-2 是目前研究最為廣泛、誘導(dǎo)成骨活性最強(qiáng)的BMP之一,BMP-2最初是作為能夠在體內(nèi)誘導(dǎo)骨和軟骨的形成的因子為人們所認(rèn)識(shí)的,對(duì)骨骼的胚胎發(fā)育和再生修復(fù)起重要作用。重組人類(lèi)骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(rhBMP-2)于2002年被美國(guó)國(guó)家食物與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,已經(jīng)成為最常用的骨移植替代物,首例國(guó)產(chǎn)rhBMP-2用于治療骨缺損于2014年7月6日在成都軍區(qū)昆明總醫(yī)院取得成功,標(biāo)志著全國(guó)多中心的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開(kāi)始。除此之外研究認(rèn)為,BMP-2參與調(diào)節(jié)許多種腫瘤細(xì)胞的增殖、趨藥性、抗血管性、分化和凋亡的生物學(xué)過(guò)程。rhBMP-2能降低乳腺癌細(xì)胞的增殖,它既能抑制高轉(zhuǎn)移細(xì)胞系也能抑制低轉(zhuǎn)移細(xì)胞系細(xì)胞的增殖,但是其抑制高轉(zhuǎn)移細(xì)胞的活性比低轉(zhuǎn)移細(xì)胞強(qiáng)得,BMP-2對(duì)6種結(jié)腸癌細(xì)胞系:H T29、CAC0-2、DLD-1、SW480、HCT116和LS174-T細(xì)胞的生物學(xué)行為的影響,均具有明顯的抑制生長(zhǎng)作用7-8;但是BMP-2通過(guò)MAPK信號(hào)途徑的激活,刺激ASPC-1及CAPAN-1胰腺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng),及通過(guò)SMAD-1/5信號(hào)通路的激活,刺激NSCLC肺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)9-10。所以BMP-2是一把雙刃劍,對(duì)不同的腫瘤產(chǎn)生不同的作用,但是迄今關(guān)于BMP-2對(duì)骨巨細(xì)胞瘤的體外研究研究很少,也沒(méi)有關(guān)于體內(nèi)動(dòng)物腫瘤模型的研究,假設(shè)BMP-2能抑制骨巨細(xì)胞瘤的生長(zhǎng),即在骨巨細(xì)胞瘤患者的輔助治療中,即可以抑制殘留的腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),又可以刺激周?chē)恼３晒羌?xì)胞,而誘導(dǎo)成骨,從而降低骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)率。[目的]1)探討rhBMP-2在體外抑制骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)的最佳濃度;2)探討rhBMP-2對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞周期及凋亡的影響;3)初步探討rhBMP-2是通過(guò)何種腫瘤細(xì)胞凋亡通路起作用;4)建立骨巨細(xì)胞瘤裸鼠皮下種植腫瘤,探討rhBMP-2對(duì)骨巨細(xì)胞瘤裸鼠皮下種植腫瘤的抑制作用;[方法]1、體外培養(yǎng)骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞系。實(shí)驗(yàn)標(biāo)本來(lái)自2013年02月至2013年12月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院及南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院收治的9例四肢骨巨細(xì)胞瘤患者。其中男性3例,女性6例,年齡16-35歲。腫瘤影像學(xué)分級(jí)按Campanacci分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),其中Ⅱ級(jí)5例,Ⅲ級(jí)4例。所有患者術(shù)前均未接受任何輔助治療,術(shù)后均經(jīng)過(guò)病理診斷為骨巨細(xì)胞瘤。對(duì)術(shù)中切除的骨巨細(xì)胞瘤新鮮組織在DMEM培養(yǎng)基中進(jìn)行原代培養(yǎng),待骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞經(jīng)9次傳代純化后收集細(xì)胞凍存于液氮中備用。2、使用四甲基偶氮唑鹽比色法(MTT法)法檢測(cè)不同濃度的rhBMP2(0,10,100,300 ng/ml)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制情況,得出最佳抑制濃度。常規(guī)復(fù)蘇原代培養(yǎng)的骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞,在DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)24小時(shí)后,消化腫瘤細(xì)胞,接種到96孔板里面,分4組,分別是rhBMP2(0,10,100,300 ng/ml)組,每組3個(gè)復(fù)孔,在DMEM培養(yǎng)基中連續(xù)培養(yǎng),使用MTT法檢測(cè)出第1、3、5、7天的各組吸光光度值,應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件將各組吸光光度值進(jìn)行析因分析,不同濃度及不同時(shí)間點(diǎn)的結(jié)果采用單因素方差分析(one-way ANOVA)分析,組間多重比較采用LSD test。根據(jù)MTT法實(shí)驗(yàn)結(jié)果,得出rhBMP2(10 ng/ml)在第5、7天均顯著抑制骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng),所以后續(xù)的流式細(xì)胞儀檢測(cè)腫瘤細(xì)胞周期及凋亡的變化,及使用Western法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路均使用添加rhBMP2(10 ng/ml)的DMEM腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)組為實(shí)驗(yàn)組,對(duì)照組為未添加rhBMP2的DMEM腫瘤細(xì)胞培養(yǎng)組。3、流式細(xì)胞定量分析法檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組rhBMP2(10 ng/ml)及空白對(duì)照組rhBMP2(0 ng/ml)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞作用48小時(shí)后細(xì)胞周期變化情況。將原代培養(yǎng)的骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞消化,接種到24孔培養(yǎng)板里面,分兩組:實(shí)驗(yàn)組添加rhBMP2(10 ng/ml)DMEM培養(yǎng)液,空白對(duì)照組未添加rhBMP2的DMEM培養(yǎng)液,在DMEM培養(yǎng)基連續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)候,使用流式細(xì)胞儀PI染色檢測(cè)兩組細(xì)胞周期的變化,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的G0/G1,S與G2/M比較應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。4、Annexin-V FIT流式細(xì)胞儀檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組rhBMP2(10 ng/ml)及空白對(duì)照組rhBMP2(0ng/ml)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞作用48、72小時(shí)后細(xì)胞凋亡變化情況。將原代培養(yǎng)的骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞消化,接種到24孔培養(yǎng)板里面,分兩組:實(shí)驗(yàn)組添加rhBMP2(10 ng/ml)DMEM培養(yǎng)液,空白對(duì)照組未添加rhBMP2的DMEM培養(yǎng)液,在DMEM培養(yǎng)基連續(xù)培養(yǎng)48、72小時(shí)候后,使用流式細(xì)胞儀Annexin V-PE與7-AAD雙染色檢測(cè)兩組細(xì)胞凋亡的變化,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的凋亡比較應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。5、Western blot 檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組 rhBMP2(10 ng/ml)及空白對(duì)照組 rhBMP2(0 ng/ml)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞作用72小時(shí)后非Smad途徑絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路中的Erk1/2、p38、JNK的表達(dá)情況。將原代培養(yǎng)的骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞消化,接種到6孔培養(yǎng)板里面,分兩組:實(shí)驗(yàn)組添加rhBMP2(10 ng/ml)DMEM培養(yǎng)液,空白對(duì)照組未添加rhBMP2的DMEM培養(yǎng)液,在DMEM培養(yǎng)基連續(xù)培養(yǎng)72小時(shí)候后,消化細(xì)胞并采用Western印跡雜交檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的p-Erk1/2、Erk1/2、p-p38、p38、p-JNK、JNK的灰度值,實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組的灰度值比較應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。6、體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),初步檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組rhBMP2(10ng/ml)及空白對(duì)照組rhBMP2(0 ng/ml)處理后的骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞,在裸鼠皮下種植腫瘤的生長(zhǎng)情況。實(shí)驗(yàn)組rhBMP2(10 ng/ml)及空白對(duì)照組rhBMP2(0 ng/ml)處理骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞72小時(shí)后,消化細(xì)胞,10%PBS調(diào)整細(xì)胞濃度為1×106/ml,種植于SPF環(huán)境下飼養(yǎng)的BALB/C雌性裸鼠(6～8周齡,體重22～24g)背部皮下,每只裸鼠種植背部4個(gè)部位,共種植12只(實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組各6只),連續(xù)觀察12周,直到12周后仍任未成瘤,最后把這些裸鼠全部處死。同理復(fù)蘇鼠骨肉瘤細(xì)胞UMR106細(xì)胞系并在DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)72小時(shí)后,消化細(xì)胞,使用1×106/ml濃度腫瘤細(xì)胞注射到10只裸鼠背部四個(gè)部位,1周后9只均成瘤,但是7只裸鼠背部3個(gè)部位成瘤,連續(xù)觀察1周后隨機(jī)處死4只成瘤的裸鼠,第2周處死剩余的落實(shí),并取出腫瘤標(biāo)本進(jìn)行HE染色及PCNA免疫組化染色,來(lái)觀察腫瘤的增殖情況。因?yàn)楣侨饬黾?xì)胞種植模型與本課題不相關(guān),所以體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)宣告結(jié)束。[結(jié)果]1、術(shù)中切除的骨巨細(xì)胞瘤新鮮組織在DMEM培養(yǎng)基中進(jìn)行原代培養(yǎng)9次后,在顯微鏡下見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞為均一、純化的骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞,消化腫瘤細(xì)胞,凍存于液氮中,用于本次實(shí)驗(yàn)。2、MTT法檢測(cè)不同濃度的rhBMP2(0,10,100,300 ng/ml)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞分別作用1、3、5、7天的生長(zhǎng)抑制情況。第1、3天各組之間沒(méi)有顯著性差異(P0.05),其中第1天rhBMP2(100,300 ng/ml)組與對(duì)照組相比產(chǎn)生了輕度的刺激生長(zhǎng),但無(wú)顯著性差異(P0.05);第5天rhBMP2(10,100 ng/ml)組與對(duì)照組相比明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)(P0.001),rhBMP2(300 ng/ml)組與對(duì)照組相比明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)(P0.05);第7天rhBMP2(10,100,300ng/ml)組與對(duì)照組相比明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)(P0.001)。3、流式細(xì)胞儀流式細(xì)胞儀檢測(cè)rhBMP2(0、10 ng/ml)對(duì)腫瘤細(xì)胞作用48小時(shí)后細(xì)胞周期變化情況,骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞的G0/G1,S與G2/M期兩組均無(wú)顯著性差異(P0.05)。4、流式細(xì)胞儀檢測(cè)rhBMP2(0、10 ng/ml)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞作用48、72小時(shí)后細(xì)胞凋亡變化情況。腫瘤細(xì)胞被rhBMP-2(10ng/mL)處理48小時(shí)后,實(shí)驗(yàn)組與空白對(duì)照組的凋亡細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯差異,但是實(shí)驗(yàn)組壞死細(xì)胞數(shù)量明顯多于空白對(duì)照組(P0.05);腫瘤細(xì)胞被rhBMP-2(10 ng/mL)處理72小時(shí)后,實(shí)驗(yàn)組壞死細(xì)胞與凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯多于空白對(duì)照組(P0.01);5、Western blot檢測(cè)實(shí)驗(yàn)組rhBMP2(0、10 ng/ml)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞作用72小時(shí)后非Smad途徑絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路中的p-Erk1/2、Erk1/2、p-p38、p38、p-JNK、JNK 的表達(dá)情況。rhBMP2(10 ng/ml)組與空白對(duì)照組處理骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞72小時(shí)后Erk1/2、p38、JNK的表達(dá)均無(wú)顯著性差異(P0.05);rhBMP2(10 ng/ml)組與處理骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞72小時(shí)后p-Erk1/2、p-p38、p-JNK的表達(dá)均明顯高于空白對(duì)照組(P0.05);6、體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn),因?yàn)檫B續(xù)觀察骨巨細(xì)胞瘤裸鼠皮下種植模型12周后仍未成瘤,宣告體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束。[結(jié)論]rhBMP-2具有抑制骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)及誘導(dǎo)凋亡作用。其作用方式可能與藥物濃度相關(guān)性不高。在體外實(shí)驗(yàn)中,10 ng/ml濃度rhBMP2處理骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞72小時(shí)后,明顯誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。因此,維持低劑量rhBMP2輔助治療骨巨細(xì)胞瘤能夠誘導(dǎo)殘留腫瘤基質(zhì)細(xì)胞凋亡,可以避免骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)中過(guò)多正常骨骼的切除,并可以促進(jìn)病灶周?chē)墙M織的強(qiáng)化或重建,減少術(shù)后骨折等并發(fā)癥,并可以減少高濃度輔助用藥的全身不良反應(yīng)。使用rhBMP2(10ng/ml)處理48小時(shí)后,骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞周期(G0/G1,S與G2/M期)無(wú)明顯差異(P0.05),表示rhBMP2未像早期影響其他腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)一樣通過(guò)G1停滯2-3。MAPK相關(guān)蛋白ERK(1/2),p38與JNK信號(hào)通路在成骨細(xì)胞分化、生長(zhǎng)增殖、凋亡等多種生理過(guò)程發(fā)揮重要作用。使用rhBMP2(10ng/ml)處理72小時(shí)后MAPK相關(guān)蛋白pERK(1/2),pp38與pJNK的表達(dá)均顯著增加(P0.05)。說(shuō)明rhBMP2通過(guò)MAPK信號(hào)通路中的ERK(1/2),p38與JNK蛋白的激活誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過(guò)對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞凋亡機(jī)制的深入研究,為骨巨細(xì)胞瘤新型輔助化療用藥的選擇及使用提供新途徑。本研究體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)低濃度rhBMP2(10ng/ml)誘導(dǎo)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞凋亡,鑒于rhBMP2已經(jīng)在臨床上用于骨缺損、骨不連的輔助治療,所以體外局部使用rhBMP2不但可以減少殘余腫瘤細(xì)胞,起到"安全地囊壁處理"的作用,對(duì)于不能廣泛切除(如3級(jí)骨巨細(xì)胞瘤保肢手術(shù)的患者)的病例避免了過(guò)多的切除,具有預(yù)防軟組織內(nèi)骨巨細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā),進(jìn)一步優(yōu)化手術(shù)方案,而且可能促進(jìn)病灶內(nèi)骨結(jié)構(gòu)的強(qiáng)固或重建,減少骨折等并發(fā)癥的發(fā)生率的雙重作用。任何抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用,需要經(jīng)過(guò)體外細(xì)胞、體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)這樣的階段才可以進(jìn)入臨床。根據(jù)在碩士課題期間積累的裸鼠原位種植前列腺癌動(dòng)物模型操作技術(shù),未能成功建立體內(nèi)骨巨細(xì)胞瘤裸鼠皮下種植模型,同理經(jīng)過(guò)培養(yǎng)的骨肉瘤細(xì)胞,成功建立體內(nèi)骨巨細(xì)胞瘤裸鼠皮下種植模型。所以推論為使用骨巨細(xì)胞瘤系不能成功建立裸鼠皮下種植腫瘤模型,具體未成瘤機(jī)制的原因,也許與骨巨細(xì)胞瘤的惡性程度低,迄今沒(méi)有專(zhuān)一的骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞系等等有關(guān),需要后續(xù)進(jìn)一步研究。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R738.1

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3 屠重棋;施松波;;四肢骨巨細(xì)胞瘤的手術(shù)方式與預(yù)后關(guān)系的相關(guān)分析[A];第六屆西部骨科論壇暨貴州省骨科年會(huì)論文匯編[C];2010年

4 劉忠;;罕見(jiàn)T_(4、5)骨巨細(xì)胞瘤1例[A];第11屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2003年

5 何家坤;劉立飛;陳遠(yuǎn)欽;陳燕紅;鄧越峰;;骨巨細(xì)胞瘤臨床病理與圖像學(xué)常見(jiàn)誤診原因分析[A];第十一屆中國(guó)體視學(xué)與圖像分析學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2006年

6 梁昌富;;少見(jiàn)部位骨巨細(xì)胞瘤的診斷[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三屆全國(guó)放射學(xué)大會(huì)論文匯編（下冊(cè)）[C];2006年

7 張秀梅;王建乃;王大偉;曹殿波;;骨巨細(xì)胞瘤病理對(duì)照與影像診斷分析[A];第十二屆全國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像學(xué)術(shù)會(huì)議、第四屆東北三省放射學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2002年

8 萬(wàn)榮;張偉濱;徐建強(qiáng);郝平;楊耀琦;沈宇輝;;復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤的手術(shù)治療[A];第十六屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)研討會(huì)暨中西醫(yī)結(jié)合手法治療骨傷科疾病新進(jìn)展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2008年

9 滕居贊;;腫瘤假體治療近關(guān)節(jié)多次復(fù)發(fā)性骨巨細(xì)胞瘤5例臨床觀察[A];第十九屆全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合骨傷科學(xué)術(shù)研討會(huì)論文匯編[C];2012年

10 張光明;王建煒;楊運(yùn)發(fā);徐中和;;雙腓骨移植治療膝周骨巨細(xì)胞瘤臨床研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第10屆全國(guó)顯微外科學(xué)術(shù)會(huì)議暨世界首例斷肢再植成功50周年慶典論文集[C];2013年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前3條

1 牛曉輝;開(kāi)足骨窗暴露病變刮凈骨巨細(xì)胞瘤[N];健康報(bào);2006年

2 吳一福;四軍醫(yī)大建成傳代百次人骨巨細(xì)胞瘤細(xì)胞系[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

3 ;他的腿為何被鋸掉了？[N];大眾衛(wèi)生報(bào);2003年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 尹華斌;MicroRNA 126-5p調(diào)控骨巨細(xì)胞瘤增殖及破骨微環(huán)境的機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 陳江濤;骨巨細(xì)胞瘤血清學(xué)分析和蛋白組學(xué)研究及臨床意義[D];新疆醫(yī)科大學(xué);2015年

3 金蓉蓉;硼替佐米治療骨巨細(xì)胞瘤的作用及機(jī)制研究[D];華東師范大學(xué);2013年

4 陳亮;骨巨細(xì)胞瘤MR評(píng)估及其內(nèi)部不同部位MMP-9表達(dá)意義的初步研究[D];上海交通大學(xué);2015年

5 萬(wàn)維;靶向抑制EGFR信號(hào)通路治療骨巨細(xì)胞瘤的機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2016年

6 何保華;BMP-2對(duì)骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞抑制作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2015年

7 鄭偉;骨巨細(xì)胞瘤發(fā)病與復(fù)發(fā)機(jī)制的比較蛋白質(zhì)組學(xué)研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

8 李穎智;骨巨細(xì)胞瘤蛋白質(zhì)組學(xué)初步研究及臨床診斷研究[D];吉林大學(xué);2006年

9 劉斌;骨巨細(xì)胞瘤基因改變的分子病理學(xué)研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1998年

10 李松建;氯化鋅對(duì)骨巨細(xì)胞瘤體外培養(yǎng)細(xì)胞殺傷機(jī)理及骨巨細(xì)胞瘤預(yù)后相關(guān)因素的研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);1999年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李博;骨巨細(xì)胞瘤中ANGPTL4的調(diào)控機(jī)制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

2 孟通;骨巨細(xì)胞瘤中microRNA-30a對(duì)RunX2表達(dá)及骨質(zhì)破壞的調(diào)控作用[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2015年

3 許唐兵;氬氣等離子體輔助治療膝關(guān)節(jié)周?chē)蔷藜?xì)胞瘤臨床研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2016年

4 王鵬;骨巨細(xì)胞瘤的診斷與治療現(xiàn)狀[D];河北醫(yī)科大學(xué);2016年

5 劉同文;膝關(guān)節(jié)近關(guān)節(jié)骨巨細(xì)胞瘤刮除骨水泥重建對(duì)關(guān)節(jié)退變影響的臨床觀察[D];大連醫(yī)科大學(xué);2016年

6 郝恒;骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)治療的臨床研究[D];山東中醫(yī)藥大學(xué);2009年

7 魏力今;骨巨細(xì)胞瘤中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)及微血管密度的相關(guān)性研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2005年

8 陳軍;部分癌基因與抑癌基因在人骨巨細(xì)胞瘤中的表達(dá)及意義[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2002年

9 趙志芳;骨巨細(xì)胞瘤治療和復(fù)發(fā)的相關(guān)因素[D];浙江大學(xué);2004年

10 劉濤;腓骨移植在骨巨細(xì)胞瘤中的應(yīng)用[D];武漢大學(xué);2004年

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本文編號(hào)：1484617