本文關(guān)鍵詞： 野生型p53誘導(dǎo)的磷酸酶1 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶1 細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶2 膠質(zhì)瘤 放療抵抗 電離輻射　出處：《南方醫(yī)科大學(xué)》2016年碩士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：膠質(zhì)瘤占原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤的80%,具有高度的侵襲性,且易復(fù)發(fā)。隨著神經(jīng)外科手術(shù)技術(shù)和腫瘤學(xué)的不斷進(jìn)步,手術(shù)結(jié)合放化療已經(jīng)成為膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療方案,但是其預(yù)后仍然不容樂觀,對(duì)人類的生命健康造成了嚴(yán)重的困擾。野生型p53誘導(dǎo)的磷酸酶1 (Wild-type p53-induced phosphatase 1,Wipl)屬于蛋白磷酸酶2C (protein phosphatase 2C, PP2C)家族,由PPM1D基因編碼,單體結(jié)構(gòu),對(duì)岡田酸不敏感。Wipl基因是一個(gè)癌基因,促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和侵襲,對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡以及應(yīng)激損傷的修復(fù)產(chǎn)生重要影響。研究證實(shí),不同p53狀態(tài)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)于放療的敏感性不同,而Wip1又由p53誘導(dǎo),且Wip1在應(yīng)對(duì)不同程度的應(yīng)激損傷時(shí)其表達(dá)量也有差異,因此推測(cè),Wipl可能影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)放療的敏感性,且Wip1基因的沉默協(xié)同放療可能會(huì)對(duì)細(xì)胞的增殖能力產(chǎn)生影響。細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)激酶1 (checkpoint kinase 1, Chkl)和細(xì)胞周期檢驗(yàn)點(diǎn)激酶2(checkpoint kinase 2, Chk2)都是Wipl作用的下游靶點(diǎn),對(duì)細(xì)胞的正常生存均有重要意義,可以調(diào)控細(xì)胞的細(xì)胞周期、凋亡、和增殖。有研究證實(shí),Chkl和Chk2的表達(dá)可以影響腫瘤細(xì)胞放療后的增殖能力,因此如果Wipl基因沉默協(xié)同放療可以對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力產(chǎn)生影響,則可能是通過調(diào)節(jié)Chkl和Chk2的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。本研究主要通過構(gòu)建膠質(zhì)瘤細(xì)胞Wip1基因沉默模型并協(xié)同放療闡釋W(xué)ip1基因在膠質(zhì)瘤細(xì)胞放療抵抗中的作用,以及Wipl基因沉默協(xié)同放療對(duì)細(xì)胞增殖能力影響的作用機(jī)制,為提高膠質(zhì)瘤的治療效果提供堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。全文分為三個(gè)部分：第一章膠質(zhì)瘤細(xì)胞系Wip1基因沉默模型的建立及協(xié)同放療對(duì)U-251膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖影響的研究第二章靶向Wip1沉默協(xié)同放療在U-251膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Chkl表達(dá)變化的研究第三章靶向Wip1沉默協(xié)同放療在U-251膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Chk2表達(dá)變化的研究以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±S)的形式表示計(jì)量資料。使用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,采用單因素方差分析(one-way ANOVA)對(duì)兩個(gè)組間的差異進(jìn)行比較,多重比較采用LSD檢驗(yàn),以p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第一章U-251膠質(zhì)瘤細(xì)胞系Wipl基因沉默模型的建立及協(xié)同放療對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖影響的研究目的構(gòu)建U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞系Wip1基因沉默模型,研究Wipl基因沉默協(xié)同放療對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖的影響。方法培養(yǎng)U-251細(xì)胞,使用慢病毒感染U251細(xì)胞,構(gòu)建U251細(xì)胞Wip1基因沉默模型,熒光顯微鏡下觀察細(xì)胞感染效率。細(xì)胞的Wipl基因被有效沉默后,對(duì)細(xì)胞進(jìn)行放療干預(yù)。根據(jù)干預(yù)方式,將細(xì)胞如下分組：Wip1沉默放療組(IR+Wipl-)、Wip1沉默組(Wipl-)、單純放療組(IR)和陰性對(duì)照未放療組(NC)。對(duì)干預(yù)后的各組細(xì)胞采用CC8法檢測(cè)細(xì)胞增殖。結(jié)果1.使用慢病毒感染U-251細(xì)胞3-4d后,采用熒光倒置顯微鏡對(duì)細(xì)胞進(jìn)行觀察,根據(jù)綠色熒光蛋白表達(dá)情況來確定感染效率,以綠色熒光表達(dá)的細(xì)胞占總細(xì)胞90%以上為感染成功。結(jié)果顯示感染效率均90%以上。2.Wip1基因沉默協(xié)同放療處理后細(xì)胞增殖明顯下降：U-251細(xì)胞Wip1基因被有效沉默并放療后,對(duì)各組細(xì)胞增殖情況采用cck-8法檢測(cè),細(xì)胞增殖速率由低到高依次為Wip1沉默放療組、Wip1沉默組、單純放療組、陰性對(duì)照未放療組,隨著時(shí)間的延長,以上4組差異逐漸增大,第24h (P0.05)、48h (P0.05)、72h (P0.05)、 96h (P0.05)、120h (P0.05)各個(gè)時(shí)間點(diǎn)組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療后第24h、48h、72h、96h、120h五個(gè)時(shí)間點(diǎn),單純放療組和Wip1沉默組的增殖率均顯著低于陰性對(duì)照未放療組(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第24h、72h、96h、120h四個(gè)時(shí)間點(diǎn),Wip1沉默放療組細(xì)胞增殖率低于單純放療組(P0.05)、Wip1沉默組(P0.05)和陰性對(duì)照未放療組(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。放療后第48h Wip1沉默放療組增殖率低于單純放療組(P0.05)和陰性對(duì)照未放療組(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論采用慢病毒載體構(gòu)建成功構(gòu)建U251膠質(zhì)瘤細(xì)胞Wip1基因沉默模型,單純Wip1基因沉默和單純的放療均可顯著降低U251細(xì)胞的增殖能力,而Wip1基因沉默協(xié)同放療處理的細(xì)胞,增殖能力又顯著低于單純放療和單純Wipl基因沉默處理的細(xì)胞,Wipl的基因表達(dá)影響膠質(zhì)瘤的放療抵抗。第二章靶向Wip1沉默協(xié)同放療在U1-251膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Chk1表達(dá)變化的研究目的通過靶向Wipl基因沉默協(xié)同放療,檢測(cè)Chkl的mRNA和蛋白的表達(dá)變化,研究Wip1基因沉默協(xié)同放療降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖能力的作用機(jī)制。方法細(xì)胞的Wip1基因被有效沉默后,對(duì)細(xì)胞進(jìn)行放療干預(yù)。根據(jù)干預(yù)方式,將細(xì)胞如下分組：Wipl沉默放療組(IR+Wipl-)、Wipl沉默組(Wipl-)、單純放療組(IR)和陰性對(duì)照未放療組(NC)。放療后24小時(shí)提取細(xì)胞RNA和蛋白,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR及Western Blot方法檢測(cè)Chkl的mRNA和蛋白的表達(dá)量。結(jié)果采用熒光實(shí)時(shí)定量Q-PCR檢測(cè)Chkl的mRNA表達(dá)情況。Chkl的mRNA表達(dá)以NC組作為對(duì)照組表達(dá)量為1,IR+Wipl-組、Wip1-組、IR組的Chkl mRNA的相對(duì)表達(dá)量依次為1.712±0.057、2.914±0.087、0.815±0.018,組間差異顯著(P0.05),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wipl-組高于NC組(p0.05),IR組低于NC組(p0.05),IR+Wip1-組相對(duì)Wip1-組表達(dá)降低(p0.05),但高于NC組和IR組(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Western Blot檢測(cè)Chkl條帶分子量大小約54kDa左右,灰度分析得出,IR+Wip1-組的Chkl蛋白相對(duì)表達(dá)量為0.571±0.072,Wipl-組為0.631±0.052,IR組為1.056±0.121,NC組的Chkl蛋白相對(duì)表達(dá)量為0.,950±0.105,組間差異顯著,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05).Chkl的蛋白表達(dá),IR組高于NC組(P0.05),Wip1-組低于NC組(P0.05),而IR+Wip1-組的Chkl蛋白表達(dá)低于IR組和NC組(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論對(duì)U-251細(xì)胞靶向沉默協(xié)同放療后,細(xì)胞的Chkl mRNA表達(dá)相對(duì)升高,而蛋白表達(dá)降低。Wip1基因沉默協(xié)同放療可通過降低Chkl的蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)膠質(zhì)瘤增殖的抑制。第三章靶向Wipl沉默協(xié)同放療在U-251膠質(zhì)瘤細(xì)胞中Chk2表達(dá)變化的研究目的通過靶向Wip1基因沉默協(xié)同放療,檢測(cè)Chk2的mRNA和蛋白的表達(dá)變化,研究Wip1基因沉默協(xié)同放療降低膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖能力的作用機(jī)制。方法細(xì)胞的Wipl基因被有效沉默后,對(duì)細(xì)胞進(jìn)行放療干預(yù)。根據(jù)干預(yù)方式,將細(xì)胞如下分組：Wipl沉默放療組(IR+Wip1-)、Wipl沉默組(Wipl-)、單純放療組(IR)和陰性對(duì)照未放療組(NC)。放療后24小時(shí)提取細(xì)胞RNA和蛋白,采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR及Western Blot方法檢測(cè)Chk1的mRNA和蛋白的表達(dá)量。結(jié)果各組U-251細(xì)胞Chk2的mRNA實(shí)時(shí)熒光定量Q-PCR檢測(cè)結(jié)果采用熒光實(shí)時(shí)定量Q-PCR檢測(cè)Chk2的mRNA表達(dá)情況。Chk2的mRNA表達(dá)以NC組作為對(duì)照組表達(dá)量為1,IR+Wipl-組、Wipl-組、IR組的Chk2 mRNA的相對(duì)表達(dá)量依次為0.541±0.057、0.739±0.036、0.777±0.016,組間差異顯著(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chk2的mRNA表達(dá),IR組、Wip1-組和IR+Wip1-組顯著低于NC組(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而IR+Wip1-組的Chk2 mRNA又分別低于IR組(P0.05)和Wipl-組(P0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各組U-251細(xì)胞Chk2的Western blot蛋白表達(dá)檢測(cè)結(jié)果：Western Blot檢測(cè)Chk2條帶分子量大小約63kDa左右,灰度分析得出,IR+Wip1-組、Wip1-組、IR組、NC組蛋白相對(duì)表達(dá)量依次為0.450±0.062、0.756±0.063、0.591±0.075、0.837±0.084,組間差異顯著(P0.05),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Chk2蛋白表達(dá),IR組低于NC組(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而IR-Wip1-組又分別低于Wip1-組(p0.05). IR(p0.05)組和NC組(p0.05),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論對(duì)U-251細(xì)胞靶向沉默協(xié)同放療后,細(xì)胞的Chk2 mRNA和蛋白表達(dá)均降低。Wip1基因沉默協(xié)同放療可通過降低Chk2的mRNA和蛋白表達(dá)來抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力。全文結(jié)論1)通過采用慢病毒感染U-251細(xì)胞,成功構(gòu)建U-251細(xì)胞Wip1基因沉默模型。2)Wip1基因沉默協(xié)同放療干預(yù)后的U-251細(xì)胞的增殖能力顯著下降,說明Wip1基因沉默協(xié)同放療可以顯著抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖,Wipl基因是導(dǎo)致細(xì)胞放療抵抗的重要因素。3)Wip1基因沉默協(xié)同放療后,Wip1的下游作用靶點(diǎn)Chkl的mRNA表達(dá)顯著升高,而蛋白表達(dá)降低；Wip1基因沉默協(xié)同放療可通過影響Chk1的蛋白表達(dá)實(shí)現(xiàn)對(duì)膠質(zhì)瘤增殖的抑制。4)Wipl基因沉默協(xié)同放療后,Wipl的下游作用靶點(diǎn)Chk2的mRNA和蛋白表達(dá)均降低。Wip1基因沉默協(xié)同放療可通過降低Chk2的mRNA和蛋白表達(dá)來抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖能力。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R739.41

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5 朱峰;OPN的異常表達(dá)與膠質(zhì)瘤的相關(guān)性研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

6 劉兵;SENP1表達(dá)水平對(duì)人腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制及其相關(guān)性[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

7 李文華;Slit2/Robo1在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及臨床意義[D];河北醫(yī)科大學(xué);2015年

8 楊睿;組蛋白去乙�；窰DAC9在膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖中的作用及機(jī)制研究[D];西南大學(xué);2015年

9 李鵬存;膠質(zhì)瘤患者血漿中microRNAs的異常表達(dá)及臨床意義[D];天津醫(yī)科大學(xué);2013年

10 梁英;三株海洋細(xì)菌抗膠質(zhì)瘤活性成分的研究[D];浙江大學(xué);2016年

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本文編號(hào)：1473617